186577. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktám-antibiotikumok előállítására

1

2

186 577-70°C-ra hűtjük, majd hozzácsepegtetünk 15 >d (0,22 mmól, jodometriás meghatározás szerint 1,8 egyenértéksúly) frissen előállított terc.-butilWpokloridot, és rögtön ezután 30 másodperc alatt 90 fi (0,18 mmól, azaz 1,5 egyenértéksúly) frissen előállított 2 mólos, vízmentes metanollal késztilt litium-metanolát oldatot. Ezután azelegyet- -70°C-on 12 percig keverjük, majd gyorsan hozzáadunk 0,1 ml jogecetet, és további két percen át kcveijük -70°C- on. A feldolgozást úgy végezzük, hogy a reakdóeletryet keverés közben 100 ml jéghideg 0,1 n nátrium-tioszulfát oldatba öntjük, és háromszor extraháljuk, egyenként 50 ml diklór-metánnal. Egyesítés után a szerves kivonatot kétszer kirázzuk, egyenként 80 ml jéghideg, telített nátriuin-hidrogén-karbonát oldattal, majd utána vízzel, és a szerves fázist maR- nézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószer lepárlása után visszamaradt terméket éterrel eldörzsölve 92 mR hozammal kapjuk a cím szerinti, (17)képletű veRyülete't, op.: 145°C-tól kezdve bomlik, Rr értéke 0,26 (futtatószer etil-acetát). .

IR cm'1 (KBr) 1788,1730,1682 cm'1.

18. példa

7 -Metoxi -7-[DL-(2 -oxo-3 -furfurili dén -amino4 mi dazolidin-l-il)-karbonil-amino-(fenil-acetamido)]-3- ■( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-tio-metil)-l -oxa-detia-3-cefem4-karbonsav (/18/ képletű vegyület) előállítása

100 mg 7-metoxi-7-feníl-glicil-amino-3-(l-meti]-1 H-tetrazol-5-il-tio-metil)-l -oxa-detia-3-cefem4- -karbonsav trifluor-acetátot 80%-os vizes tetrahidro-furánban oldunk, és a pH értékét állandóan 7,2-n tartva 41 mg l-k]ór-karbonil-2-oxo-3-furfurilidén-amino-imidazolt adunk hozzá hűtés közben. Ezután vízzel hígítjuk, kétszer extraháljuk, etil-acetáttal, majd friss etil-acetáttal felülrétegezzük, 1,8 pH-ra savanyítjuk, és ismételten extraháljuk etil-acetáttal. Az etil-acetátos fázisokat szárítjuk, és bepároljuk: így a cím szerinti, (18) képletű vegyülethez jutunk, (lásd all. példát).

7-[(2-oxo-3-furfurilidén-amino-imidazo!idin-l-U)-karbonil-amino-(fenil-a cetamido)]-3-(l-metil-1 H-tetra zol-5 -il-tio-metil)-1 -oxa -detia -3-cefem4-karbonsa v-(difenil-metil)észter (/19/ képletű vegyület) előállítása

19. példa

A 21. példában leírt eljárás szerint 90 mg 7-amlno-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il-tio-metil)-l -oxa-detia-3-cefem4-karbonsav-(difeníl-metil)-észterből és 87 mg 2- -(2-oxi-3-furfurilidén-amino-imidazolidin-l-il)-karbonil-amino-fenil-ecetsavból 12 óra alatt 0°C-on végzett reakcióval, majd ezt követő kromatográfiával - amelynek során az eluáláshoz etil-acetát és toluol 95 : 5 arányú elegy ét használjuk - színtelen, kemény hab formájában kapjuk 50 mg hozammal a megfelelő oxa-cefem-származékot, azaz a cím szerinti, (19) képletű vegyületet.

lH-NMR ppm, CDCU-DMSO, 250 MHz: 3,72-3,85 (m, 4H, CR,N), 4,,0] (s, 3H, NCHA 4,22,4,30 (AB-szignál.T = 14 Hz, CHLS), 4,59, 4,72 (AB-szlgnál, J * 18 Hz), 5,01 (<H J = 4 Hz, 1H, H-6),

5,54 (dd, J = 4 Hz, J = 9 Hz, 1H, H-7), 5,66 (d, J • 7,5 Hz, NHCHCO), 6,50,6,81 (m, 2H, furil-H),

5

10

15

20

25

30

35

4C

45

50

55

60

6,99 (s, 1H, CHPhA 7,25-7,75 (m, 17H, furil-H, CH=N), 8,40 (d, J = 9 Hz, 1H, NH (d, J = 7,5 Hz, 1H, CHNHCO).

L

20. példa

[(2-oxo-3-(5-metil-szulfinil-furfurilidén)-€minozolidin-l-il]-karbonil-amino-(tienil-acetamido)-J -3-(l -metil-1 H-tetrazol-5 -il-tio-metil>l -oxa-detia-3-cefem4-karbonsav-(difenil-metil)-észter (/20 képletű vegyület) előállítása

A 6. példában leírt eljárás szerint 290 mg 7-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tio-metil)-l -oxa-detia-3- -cefem4-karbonsav-(difenil-etil)-észter és 724 mg

2-l2-oxo-3-(5-metil-szulfmil-furfurilidén)-amino4midazolidin-1 -ill-karbonil-amino-tienil-ecetsavból 4 órán át tartó -2Ó°C hőmérsékleten végzett reakcióval. 312 mg hozammal kapjuk a cím szerinti, (20) kéjt letű vegyületet.

!H-NMR ppm, CDC1,, 250 MHz: 2,45 (s, 3H, CHr -SO-), 3,7-4,0 (m, CHLN), 3,83 (s, NCHA 7H,

4,25 (m, 2H, CH0S), 4^57 (m, 2H, Cft,Ó), 5,03 (d, J = 4 Hz, 1H; H-6), 5,55 (dd, J = 4 Hz, J =

8,5 Hz, 1H, H-7), 5,82 (d, J = 7,5 Hz, 1H, NH-CHCO), 6,40 (d, J = 4 Hz, 1H0, 6,8-7,7 (m, 17H, furil-H, tienil-H-, CH=N, CÄ, NH), 9,03 (d, J = 7,5 Hz, 1H, CHNHCO). ° 3

21. példa

7-Metoxi-7-[(2-oxo-3-furfurilidén-arnlno4midazolidin-1 -il)-karbonil-amino-(fenil-acetamido)]-3-{ 1 -(difenil-metoxi-karbonil)-metil-lH-tetrazol-5-il-tio-metil]-1 -oxa-detia-3-cefem4-karbonsav-(difeml-inetÍl)-észter (121/ képletű vegyület) előállítása

A 10. példában leírt eljárás szerint 1,34 g 7-amino-7-metoxi-3-[ 1 -(difenil-metoxi-karbonil)-metil-l H-tetrazol-5-il-tio-metil]-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav-(difenll-metil)-észteTből és 0,87 g 2-(2-oxo-3-furfurilidén-amino4midazolidjn-l-il)-karbonil-amino-fenil-ecetsavból 0,53 g hozammal kapjuk a cím szerinti, (21) képletű vegyületet kemény hab formájában, R|- értéke 0,35 (futtatószer toluol és etil-acetát 6 :4 arányú elegye).

%NMR ppm, CDCU, 250 MHz: 3,38, 3,53 (s, 3H, OCHA 3,84, 3,86 (s, 3H, NCHA 3,5^1,0 (m, CH,N), 4,2 (m, 2H, CH,S), 4,5T, 4,70 (AB*zignál;J = 19 Hz, 2H, CH.,0), 4,85,4,80 (s, lH.azetidinon-H), 5,07 (s, /H, N-CH.-COO), 5,63,

5,71 (d, J = 7,5 Hz, 1H, NHCHCO), 6,48, 6,81 (m, 2H, furil-H), 6,92 (s, 1H, CHPhA 7,2-7,6 (m, 28H, C.H,, NH, CH=N, furil-H), 9,11, 9,18/d.J =7,5 m, ffl, CHNHCO).

IR cm'1 (KBr): 1778 (C=0, 0-laktám), 1750 (C=0, észter), 1717 (C=0, észter), 1676 (C=0, amid, C=N).

22. példa

7-Metoxi-7-[(2-oxo-3-furfurilidén-amino4midazolidin-1 -il)-karbonil-amino-(feml-acetamido)]-3-{l -(dimetil-amino-etil)-l H-tetrazol-5-il-tio-metil]-l -oxa-detia-33-cefem4-karbonsav-(difenil-metil)-észter (1221 képletű vegyület) előállítása

A 10. példában leírt eljárás szerint 737 mg 7-amino-7-metoxí-3-f 1-(dimetiI-amino-etU)-l H-tetrazol,-5-il -tio-metil] -1 -oxa -detia -3 -cefe m4-karbonsa v<difenil-metil)-észterből és 604 mg 2-(2-oxo-3-furfuri-11