186577. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktám-antibiotikumok előállítására
1 2 11. példa 7 -Metoxi-7 -[ DL-(2 -oxo-3 -f urfurilidén-amino-imlda • zolidin-1 -il)-karbonil-amino-(feml-acetamido)]3-(l - -metil-1 H-tetrazol-5-il-tio-metil)-l -oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav [(11) képletű vegyület] előállítása 196 mg 10. példa szerint készült f 10) képletű vegyület és 3 ml diklór-metán oldatát 0°C-ra hűtjük, hozzáadunk 2,4 ml 1 : arányú, trifluor-ecetsavból és anizolból álló keveréket, és ugyanezen a hőmérsékleten 25 percig keverjük. Az oldószert forgóbepárlón lepároljuk, a maradékot benzollal hígítjuk, és ismét bepároljuk. Magas vákuumban való beszárítás után a maradékot néhány csepp diklór-metánt tartalmazó éterrel eldörzsöljük, és íeszivatjuk. így 153 mg hozammal, fehér por formájában kapjuk a (11) képletű, cím szerinti vegyületet, op.: l42°C-nál zsugorodik, 167°C-on bomlás közben olvad, Rf értéke 0,15 (BABA) 1H-NMR ppm, 250 MHz, DMSO: 3,06, 3,38 (s, 3H, OCH3), 3,45, 3,8 (m, 4H, NCH2), 4,15-4,55 (m, 4H, CTLS, CH-,0), 5,08, 5,11 (s, 1H, azetidinon-H), 5,56 (d, f= 9 Hz, 1H, NHCHCO), 6,65 (m, 1H, furil-H), 6,87 (d, J * 4,5 Hz, furil-H), 7,0-7,5 (m, 6H, Ph, furil-H), 7,78 (s, 1H, CH= N), 7,86 (s, 1H, NH), 8,98, 9,13 (d, J = 9 Hz, 1H, NH) IR cm'1 (KBr) 3480 (b, OH), 1783 (C=0, (3-laktám), 1728 (C=0, észter), 1680, 1640, (sh) (C=0, amid, szemikarbazid, C=N). 12. példa 7-Metoxi-7-[DL-(2-oxo-3-furfurilidén-amino-imi da zolidin-1 -il)-karbonil-amino-(fenil-a cetami do)]-3-)2 -metil-1 ,3,4-tiadiazol-5-il-tío-metil)-l -oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter [(12) képletű vegyület] előállítása 632 g 2-(2-oxo-3-furfurilidén-amino-imidazolidin-1 -il)-karbonil-amino-fenil-ecetsavat szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 4 ml absz. diklór-metánban szuszpendálunk, majd 234 pl N-rnetil-morfolinhozzáadása után -30°C-ra hűtjük, 328 °1 trifluor-metán-szulfonsav-anhidridet csepegtetünk hozzá, és 45 percen át —30°C-on keverjük. Ekkor hozzáadjuk 716 mg 7-metoxi-7-amino-3-(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5- -il-tio-metil)-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav-(difenil-metil)-észter, 165 °1 N-metil-moifolin és 10 ml absz. diklór-metán elegy ét, az így kapott elegyet lassan 0°C-ra hagyjuk melegedni, majd ezen a hőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk. A feldolgozást úgy végezzük, hogy 150 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük, háromszor extraháljuk diklór-metánnal, egyesítés után a szerves fázist 150 ml jéghideg 0,1 n sósavval, utána telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároliuk. A visszamaradó nyersterméket 100 g Kieselgel-en (kovasavgélen) kromatografáljuk, eluáláshoz etil-acetátot használunk. így 295 mg hozammal jutunk a cím szerinti, (12) képletű vegyülethez, op.: 158°C, R értéke 0,25 (futtatószer: etil-acetát). 1 H-NMR ppm, CDCl,, 200 MHz: 2,69, 2,72 (s, 3H, CHA 3,30, 3,53J(s, 3H, OCKA 3,7-4,6 (m, 8H, CH,N, CH-S, CH.,0, 5,03, 5,08 (s, 1H, azetidinon-H), 5,60, 5,66f(d, J = 7,5 Hz, 1H, NH-CHCO), 6,50 (m, 1H, furil-H), 6,82 (m, 1H, furil-H), 6,90 (s, 1H, CHPh~), 7,0 (s, 1H, NH), 7,25-7,6 (m, 16H, Ph, furim), 7,74-7,76 (s, 1H, CH=N), 9,16,9,24,(d, J = 7,5 Hz, 1H, NH). IR cm'1 (KBr): 3303 (NH amid), 1784 (C=0, /3-laktám), 1726 (C=0, észter), 1679 (C=0, amid, C=0, C=N szemikarbazid). 13. példa 7-Metoxi-7 [DL-(2 -oxo-3-furfurilidén -a míno-imi da zolidin-1 -il)-karbonil-amino-(fenil-acetamido)]-34) ,3,4- -tiadiazol-2-il-tio-metil)-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav-(difenil-metil)-észter (/13/ képletű vegyület) előállítása 843 mg 2-(2-oxo-3-furfurilidén-amino-i mi da zolidin-1 -il)-karbonil-amino-fenil-ecetsavat szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 5 ml absz. diklór-metánban szuszpendálunk, és 309 pl N-metU-morfolin hozzáadásával feloldjuk. Az oldatot -30°C-ra hűtjük, 433 jul trifluor-metán-szulfonsav-anhidridet csepegtetünk hozzá, és 45 percig -30°C-on tartva keverjük. Ekkor hozzáadjuk 919 mg 7-metoxi-7 -amino-3-(l ,3,4-tiadiazol-2-il-tio-metil)-l -oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter és 218jcd N-metil-morfolin 12 ml absz. diklór-metánnal készült oldatát, azután a keveréket lassan 0°C-ra hagyjuk melegedni, és ezen a hőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk. A feldolgozást úgy végezzük, hogy 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük, háromszor extraháljuk diklór-metánnal, egyesítés után a szerves fázist előbb 200 ml jéghideg 0,1 n sósavval, utána telíteti nárrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A visszamaradó nyersterméket 140 g Kieselgel-en kromatografáljuk, az eluáláshoz etil-acetátot használunk. így 153 mg hozammal kapjuk a cím szerinti, (13) képletű vegyületet, op.: 164°C, Rf értéke 0,25 (futtatószer etil-acetát). 1 H-NMR ppm, CDCU, 250 MHz: 3,28, 3,54 (s, 3H, OCH3), 3,7, 3,9 (m, 4H, CH9N), 4,2^1,55 (m, 4H, CH2S, CTLO), 5,06, 5,10Xs, 1H, azetidinon-H), 5,(D, 5,7f (d, J = 7 Hz, 1H, NHCHCO), 6,51 (m, 1H, furil-H), 6,82 (d, J = 4,5 Hz, 1H, furil-H), 7,1-7,6 (m, 17H, Ph, furil-H, NH), 7,69, 773 (s, 1H, CH=N), 9jD, 9,04 (s, 1H, tiadiazol-H), 9,19, 9,28 (d, J = 7 Hz, 1H, NH). IR cm'1, (KBr): 3299 (NH, amid), 1787 (C=0, ß-laktám), 1724 (C=0, észter), 1673 (C=0, amid, szemikarbazid, C=N). 14. példa 7-Metoxi-7-[(2-oxo-3-furfurilidén-a mino-imidazolidin-l-il)-karbonil-amino-(fenil-acetamido]-3-(loxido-2-piridil-tio-metil)-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav-(difenil-metil)-észter (/14/ képletű vegyület) előállítása 53 mg 2-(2-oxo-3-furfurilidén-aniino-imidazolidin-1 -il)-karbonil-amino-fenilecetsavat szobahőmér sékleten, nitrogénatmoszférában 03 ml absz. diklór-metánban szuszpendálunk, és 20 pl N-metil-rrmrfolin hozzáadásával feloldjuk. Ezt az oldatot -30 C-ra hűtjük, 27 ől trifluor-metán-szulfonsav-anhidridet csepegtetünk hozzá, majd 1 órán át -30 C-on keverjük. Ekkor az oldathoz hozzáadjuk 7-metoxi-7-86 577 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
