186577. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktám-antibiotikumok előállítására
1 2 letet 0,4 ml diklór-metánban oldva 0°C-ra hütünk, hozáadunk 0,4 ml 1 : 1 arányú, anizolból és trifluorecetsavból álló elegyet, majd 25 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Az oldószert forgóbepárlón ledesztilláljuk, a maradékot benzollal hígítjuk, és ismét bepároljuk. Az így kapott maradékot magas vákuumban beszárítjuk, néhány csepp diklór-metánt tartalmazó éterrel eldörzsöljük, és leszivatjuk. így 17 mg hozammal kapjuk a cím szerinti (7) képletű vegyületet. JH-NMR ppm, DMF-d7, 200 MHz: 2,51 (2s, 3H), 3,31 és 3,48 (2s, 3H), 3,91 (m, 4H), 4,03 (s, 3H), 4,34 és 4,60 (2m, 4H), 5,16 (s, 1H), 6,10 és 6,14 (2d, 1H), 7,38 (s, 1H), 9,13 és 9,08 (2d, 1H) IR cm , Nujol: 1785 s. 8. példa 7 -Met oxi -7 -[ DL-(2 -oxo -3 -f urfurili dén -amino-írni da - olidin-1 -il)-karboml-arnmo-(2-tienil-acetamido)]-3-{l-metil-1 H-tetrazol-5-il-tio-metil)-l -oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter [(8) képletű vegyület] előállítása 236 mg 2-(2-oxo-3-furfurilidén-amino-imidazolidin-l-il)-karbonil-amino-tienil-ecetsav és 3 ml absz. diklór-metán szuszpenziójához szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 86 ß N-metil-morfolint adunk, az oldatot —20°C-ra hűtjük, hozzácsepegtetjük 56 ß metánszulfonil-kloridot és egy órái át -20°C-on keverjük. Ezután -30°C-ra Hűtjük, és hozzáadjuk 254 mg 7-metoxi-7-amino-3-(l-metil-1 H-tetrazol-5-i!-tio-metíl)-l -oxa-detia-3-cefem4-karbonsav-(difenil-metil)-észter, 60 ß N-metil-morfolin és 4 ml absz. diklór-metán elegy ét. A keveréket lassan 0°C-ra hagyjuk melegedni, és éjszakán át ezen a hőmérsékleten állni hagyjuk. A feldolgozást úgy végezzük, hogy az elegyet 60 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük, diklór-metánnal kétszer extraháljuk, egyesítés után a szerves fázist 60 ml jéghideg 0,1 n sósavval, utána telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert vákuumban le desztilláljuk. Az olajszerű maradékot 25 g Kieselgel-en kromatografáljuk, az eluáláshoz etil-acetátot használunk. így 73 mg hozammal kapjuk a cím szerinti, (8) képletű vegyületet, melynek Rf értéke 0,31, 0,35 (futtatószer etil-acetát). ^H-NMR ppm, CDClo, 250 MHz: 3,48, 3,56 (s, 3H, OCH?) 3,86 (s, 3H), N-CH2), 3,75, 3,95 (m, 4H, CH2N), 4,30 , 4,60 (m, 4Hj CH2S, CH20), 5,08 5,lf (s, 1H, azetidinon-H), 5,86 (m, 1H, -CH-D, L), 6,51 (m, 1H, furil-H), 6,82 (m, 1H, furil-H), 6,92 (s, 1H, CHPh2), 7,0, 7,08 (m, 2H, tienü-H), 7,2—7,6 (m, Í3H, H arom, -heteroarom, -CH=N-), 7,78, 7,80 (s, 1H, COHN), 9,08, 9,15 (d, J.= 7 Hz, 1H, CH-NHCO). IR cm'1 (KBr) 3286 (NH amid), 1784 (C=0, 3-laktám), 1725 (C=0, észter), 1668, 1650 cm'1 (C= O, amid, szemikarbamid, C=N). 9. példa 7-Metoxi-7-[(DL-2-oxo-3-furfurilidén-amino-imldazo- Iidin-l-il)-karbonil-amino-(2-tienil-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tio-metil)-l-oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav f(9) képletű vegyület] előállítása 60 mg 8. példa szerint készült (8) képletű vegyületet 1,2 ml diklór-metánban oldunk, 0°C-ra hűtjük, hozzáadunk 1 ml 1 : 1 arányú, trifluor-ecetsavból és anizolból álló keveréket, és ugyanezen a hőmérsékleten további 25 percig keverjük. Az oldószert forgóbepárlón ledesztilláljuk, a maradékot benzollal hígítjuk és ismét bepároljuk. Magas vákuumban való beszárítás után a maradékot néhány csepp díklór-metánt tartalmazó éterei eldörzsöljük, és a csapadékot leszivatjuk. így 47 mg hozammal, fehér por formájában kapjuk a (9) képletű cím szerinti vegyületet, o.p.: 165—167°C (bomlás közben). ^-NMR ppm, DMSO, 250 MHz: 3,40, 3,42 (s, 3H, OCHA 3,95 (s, 3H, N-CH,), 3,8 (m,4H,CH2N), 4,23 , 4,5 (m, 4H, CH2S; CH-O), 5,13 (s,1H, azetidinon-H), 5,75, 5j92 (mf 1H, -CH-D.L), 6,65 (m, 1H, furil-H), 6,89 (d, J = 4,5 Hz, 1H, furil-H), 6,9—7,6 (m, 4H), tienil-H, furil-H), 7,77 (s, 1H, CH=N), 7,97 (s, 1H, NH), 9,0 (m, 1H, NH). IR cm'1 (KBr): 3400-3300 (b, OH), 1779 (C=0, ß-laktám), 1724 (C=0, észter), 1678 (C=0, amid, szemikarbazid, ON). 10. példa 7 -Metoxi -7-[DL-(2 -oxo-3 -f urfurilidén -amlno-imidazolidin-1 -il)-karbonil-amino-(fenil-acetamido)]-3-(l - -metil-1 H-tetrazol-5-il-tio-metil)-l -oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter [(20) képletű vegyület] előállítása 463 mg 2-(2-oxo-3-furfurilidén-amino-imidazolidin-1 -il)-karbonil-amino-fenil-ecetsavat szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 3 ml absz. diklór-metánban szuszpendálunk, és 172 ß N-metil-morfolin hozzáadásával feloldjuk. Az oldatot —30°C-ra hütjük, hozzácsepegtetünk 241 ß trifluor-metán-szulfonsav-anhidridet, és egy órán át —30°C-on keverjük, majd hozzáadjuk 5Ö9 mg 7- metoxi-7-amino-3-(l-metil-1 H-tetrazol-5-il-tio-metil)-l<»xa-detia-3- -cefem4-karbonsav-(difeni1-metil)-észter, 121 ß N-metil-morfolin és 5 ml absz. dimetit-formamid elegyét. A keveréket lasan 0°C-ra hagyjuk melegedni, és ezen a hőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk. A feldolgozást úgy végezzük, hogy 100 mi telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük, háromszor extraháljuk, diklór-metánnal, egyesítés után a szerves fázist 100 ml jéghideg 0,1 n sósavval, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és utána vízzel mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztílláljuk. A nyersterméket 65 g Kieselgel-en (kovasavgélen) kromatografáljuk, eluáláshoz etil-acetátot használunk. így 183 mg hozammal jutunk a cím szerinti, (10) képletű vegyülethez, melynek R^ értéke 0,26 (futtatószer etil-acetát). !H-NMR ppm, CDCU, 250 MHz: 3,28, 3,50 (s, 3H, OCHo), 3,84 (s, 3H, N-CHA 3,5-4,0 (m, 4H, CH2N), 4,25, 4,5 (m, 4H, tH2S, CH20), 5,01, 5,09 (s, 1H, azetidinon-H), 5,64, 5,7r(d, J = 7 Hz, D, L-CH-), 6,48 (m, 1H, furil-H), 6,80 fm, 1H, furil-H), 6,90 (s, 1H, CHPh2), 7,2-7,6 (m, 18H), 9,16, 9,28 (d, J = 7 Hz,lH, CHNHCO). IR cm'1 (KBr): 3394 (NH amid), 1787 (C=0,j3-laktám), 1732 (C=0, észter), 1681 cm" (C=0, amid, C=0, C=N, szemikarbazid). 186 577 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
