186577. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktám-antibiotikumok előállítására
1 2 186 577 9,50, (s, 1 H). 40. példa 7-Metoxi-7-DL-[2-oxo-3-(2-tienil)-imi dazoll dln-1-il=• -karbonil-amino-(fenil-acetamido) -3-{l-metiMH-tetrazol-5-il-tio-metil)-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav (140/ képletü vegyület) Világosszínű, porszerű termék, op.: 171°C-tól kezdve (bomlással), Rt értéke 0,4 (BABA). 1 H-NMR ppm, DMSO, 250 MHz: 3,06, 3,34 (s, 3H, OCHo), 3,91,3,94, (s, NCHA 3,7-4,5 (m, CH~N, CH.S, CH?0), 11H, 3,03*, 5,05 (s, 1H, HÍ6), 5,6 (m, lfí NHCHCO), 6,4-7,5 (m, 9H, C.H-, NH, tienil-H), 8,98, 9,03 (d, J = 7 Hz, 1H, CH-NHÇO), 9,46 (bs, 1H, COOH). IR cm'1 (KBr): 3600-3100 (b, OH), 3300 (NH), 1786 (C=0, /J-laktám), 1713 (C=0, sav, 1680 (sh, 0=0, amid, C=N). r 41. példa 7-Metoxl-7 ^ DL-[2-oxo-3-(5-izopropil-tio-l ,3,4-tíadiazol-2-il)-imHazolídin-l -il ]-karbonil-amino-(fenil-acetamido)J -3-(l -metil-l H-tetrazol-5-il-tio-metil)-l - -oxa-detia-3-cefem4-karbonsav (/41/ képletű vegyület) Porszerű termék, op.-. 174°C-tól kezdve (bomlással), Rf értéke 0,3 (BABA). 1 H-NMR, ppm, CDClrDMSO, 2,50 MHz: 1,44, 1,47 (s, 6H, CHo)f 3,1, 3,4 (s, OCH.), 3,89 (s, NCH.), 3,0-4,5 (m, CH0N, CH.S, CH.O, CH), 13H, 4,98 (bs, 1H, H-6), 5,5T, 5,64 ^d, J = 7 Hz, 1H, NHCHCO), 6,49 (s, 1H, NH), 7,2- 7,6(m,5H,C6H5),8£,9,l (m). IR cm’1 (KBr): 3600-3100 (b, OH), 3330 (NH), 1774 (C=0, /3-laktám), 1720 (0=0, sav, 1677 (C= O, amid, C=N). 5 10 15 20 25 30 35 /- 42.példa 7-Metoxi-7- I DL-[2-oxo-3-/4-metoxi-fenil)-imidazolidin-l-il]-karbonil-amino-(fenil-acetamido) i -3-(l-metil-l H-tetrazol-5-il-tío-metíl)-l -oxa-detia-3^»fem4- -karbonsav (/42/ képletű vegyület) 40 Színtelen, porszerű termék, op.: 160°C-tói kezdve (bomlik) Rf értéke 0,38 (BABA). 1 H-NMR ppm, DMSO, 250 MHz: 3,08, 3,37 (s, OCHA 3,4 (m, CH,N), 5H, 3,76 (s, OCHO, 3,93, 3,95 (s, NCHH, 3,7-4,0 (m, CH9N), 8H, 45 4,2-4,55 (m, 4H. CHoS, CH-O), 5,05-5,08 (s, 1H, H-6), 5,67 (d, J = 9 Hz/lH, NHCHCO), 6,85-7,55 (m, 10H, NH, H aromás), 9,03, 9,19 (d, J = 9 Hz, 1H, CHNHCO), 9,46, 9,48 (s, 1H, COOH). IR cm'1 (KBr): 3500-3150 (b, OH), 1784 (C=0, 50 j3-laktám), 1708 (C=0, sav, 1675 (sh, C=0, amid, C=N). 43. példa 7-Metoxi-7- [DL-(3-ciklopropil-2-oxo-imidazolldin-1 -il)-karbonil-amino-(fenil-acetamido)]-3-(2-metil-l,-3,4-tiadiazol-5-il-tio-metil)-l-oxa-detia-3-cefem4- -karbonsav (/43/ képletű vegyület) Porszerű termék, op.: 155°C-tól kezdve bomlik, Rf értéke 0,2 (BABA). *H NMR ppm, DMSO, 250 MHz: 0,70 (m, 4H, cik- 60 lopropil-H), 2,5 (m, ciklopropil-H DMSO alatt), 3,11, 3,39 (s, OCHA 3,3-3,7 (m, CPUN), 7H, 4,2-4,6 (m, 4H, CKS, CH90), 5,09,5,11 (s, 1H, H-6), 5,65 (d, J Hz, 1H, NHCHCO), 7,1-7,5 (m, 5H, CJU, 9,01 (d, J = 8 Hz, 1H, NH). 9,16,9,20 (s, ÍH.^ÍH), 9,44,9,47 (s, 1H, COOH). IR cm'1 (KBr): 3600-3100 (b, OH), 1783 (0=0, j3-laktám), 1711 (C=0, sav), 1675 (C=0, amid, C=N). 44. példa 7-Metoxi-7-[DL-(3-ciklopropil-2-oxo-imidazolidin-l-il)-karbonil-a mino-(fenil-acetamido)]-3H(l-metil-l H-tetrazol-5-il-tio-metil)-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav (144/ képletű vegyület) Porszerű termék, op.: 146°C-tól kezdve bomlik, Rf értéke 0,2 (BABA). 1H-NMR ppm, DMSO, 250 MHz: 0,65 (m, 4H, ciklopropil-H), 2,5 (m, ciklopropil-H DMSO alatt), 3,07, 3,35 (s, OCHO, 3,3-3,8 (m, CH.,N), 7H, 3,94, 3,96 (s, 3H, NCH*),4,2-4,5 (m,4fi,CH,S, CH?0), 5,05, 5,0í 1H, NHCHCO), 8,98, 9,15 (d, J (bs, LH, COOH). IR cm'1 (KBr): 3600-3100 (b, OH), 3300 (NH), 1787 (0=0, ß-laktäm), 1712 (C=0, sav), 1675 (sh, 0=0, amid,C=N). l(s, 1H, H-6), 5,61 (d, J = 9 Hz, 6,9-7,5 (m, 6H, C.H,, NH), = 9 Hz, 1H, CHNHCO), 9,45 45. példa 7-[D-(3-ciklopropil-2-oxo-imidazolidin-l-il)-karbonil-amino-{fenil-a cetami do)]-3-(l -metil-l H-tetra zol-5- -il-tio-metil)-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav (/45/ képletű vegyület) Halványszínű, porszerű termék, op.: 143°C-tó7 kezdve bomlással olvad, R^ értéke 0,23 (BABA). 1 H-NMR ppm, DMSO, 250 MHz: 0,69 (m, 4H, ciklopropii-H), 2,5 (m, ciklopropil-H DMSO alatt), 3,25-3,8 (m, CH~N), 7H, 3,95 (s, 3H, NCH,), 4,2-4,6 (m, 4H, CH,S, CH-O), 5,1 (d, J = 4 Hz, 1H, H-6), 5,5 (dd, J= 4 Hf, J = 9 Hz, 1H, H-7), 5,64 (d, J = 8 Hz, 1H, NHCHCO), 7,1-7,5 (m, 6H, CrH,, NH), 9,0-9,1 (d, J = 8 Hz, 1H, CH—NHcb), 9,48 (s, 1H, COOH). IR cm'1 (KBr): 3500-3100 (b, OH), 1748 (0=0, ß-laktäm), 1710 (C=0, sav), 1780 (sh, C=0, amid, C=N). 46. példa 7-Metoxi-7-[(2-oxo-3-furfurilidén-amino-imidazolidin-1 -il)-karbonil-amino-{fenil -acetamido)]-3-( i -piridino-metil)-l -oxa-detia-3-cefem4-karboxilát (ikerionos forma) (146/ képletű vegyület előállítása 687 mg 7-metoxi-7-[(2-oxo-3-furfurilidén-amlno-imidazolidin-1 -il)-karboníl-amino-(fenil-a cetami do) ]-3-(acetoxi-metil)-l -oxa-detia-3-cefem4-karbonsav és 5,8 ml víz szuszpenziójához előblj. 42 mg nátrium-hidrogén-karbonátot, utána 285 jM piridint és 2,3 g kállum-tiodanátot teszünk. A pH értékét 6 n sósavval 6,5-re állítjuk, majd az elegyet 7 órán át 60°C-ra melegítjük, lehűlés után hozzáadunk 12 ml vizet, és az oldhatatlan anyagot leszűijük. A szürletet Diaion (RTM) HP-20 oszlopon kromatografáljuk. Az eluáláshoz előbb vizet, majd 50%-os vizes metanolt használunk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a lepárlási maradékot kevés metanollal 15
