186577. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktám-antibiotikumok előállítására
1 2 mossuk. így 129 mg hozammal, porszerű alakban kapjuk a cím szerinti. (46) képletű vegyületet, Rj értéke 0,3 (futtatószer acetonitril és víz elegye). ^-NMR ppm, DMS0-D20, 250 MHz: 3,1, 3,3 (s, OCH4, 33-4,0 (m, CH~N), 7H, 4,3-4,5 (m, 2H, CH20), 4,98, 5,03 (s. 1H, H-6), 5,15-5,45 (m, 2H, CH7N+), 5,66 (m, 1H, NHCHCO), 7,0-7,6 (m, lHr4-piridil-H), 8,78 (d, J = 7 Hz, 2H, 2-piridil-H). 1 47. példa 7-[(2-oxo-3-furfurilidén-amino-imidazolidin-l-il)-karbonil-amino-(tienil-acetamido)]-3-(l-metil-líI-tetrazol-5-il-tio-metil)-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav-(difenil-metil)-észter (/47/ képletű vegyület) előállítása A 10. példában leírt eljárás szerint 924 mg 7- -amino-3-(l -metil-1 H-tetrazoI-5-il-tio-metil)-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav-(difenil-metil)-észterből és 940 mg 2-(2-oxo-3-furfurilidén-amino-imidazplidín-l-il)-karbonil-amino-tienil-ecetsavból 6 órán át tartó 0°C-on végzett reakcióval, és a nyerstermék ezt követő kromatografálásával (az eluáláshoz etil-acetátot használunk) 142 mg cím szerint, Ú47) képletű vegyületet kapunk. 1H-NMR ppm, CDCIt, 250 MHz: 3,91 (s, 3H, N-CHo), 3,9 (m, dH; CH2N), 4,29, 4,38 (AB-szignál,7 = 12 Hz, 2H, CB->S), 4,59,4,85 (AB-szignál, J = 16 Hz, 2H, CH9OJ, 5,14 (d, J =4,5 Hz, 1H, H-6), 5,82 (dd, J = 4,5 Hz, J = 8 Hz, H-7), 5,86 (d, J = 9 Hz, NHCHCO), 2H, 6,58, 6,88 (m, furil-H), 6,97 (s, 1H, CHPh?), 7,0-7,6 (m, 15-H, CA, furil-H, tienil-H, NH), 7,83 (s, 1H, CH= N), 9,13 (d, J = 8 Hz, 1 H, CHNHCO). 48. példa 7-[(2-oxo-3-furfurilídén-amino-imidazolidin-l-il)-karbonil-amino-(tienil-acetamído)]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tio-metil)-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav (/48/ képletű vegyület) előállítása All. példában leírt eljárás szerint, a /47/ képletű vegyületből (lásd a 47. példát) porszerű alakban kapjuk a (48) képletű, cím szerinti vegyületet. * H-NMR ppm, DMSO, 250 MHz: 3,7-4,0 (m, 4H, CH~N), 4,0 (s, 3H, N-CH3), 4,22, 4,36 (AB- szignál, J = 14 Hz, 2H, CH2S), 4,59, 4,72 (AB- szignál, J = 17,5 Hz, 2H, CH;0), 5,20 (d, J = 4,5 Hz, 1H, H-6), 5,65 (dd, J =4,5 Hz, J = 10 Hz, 1H, H-7), 5,98 (d, J = 9 Hz, 1H, NHCHCO), 6,64 6,86 (m, 2H, furil-H), 7,01, 7,13, 7,46 (m, 3H, tienil-H), 7,78 (s, CH=N), 7,82 (m, furil-H), 2H, 9,08 (d, J = 9 Hz, 1H, NHCHCO), 9,39 (d, J = 10 Hz, 1H, NH). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű (3-laktám-antibiotikumok — e képletben R jelentése hidrogénatom vagy metoxi cső port, Z jelentése furfurilidén-amino-, 14 szénatomos alkil-szulfinil-furfurilidén-amino-, tienil- 24 szénatomos alkil-tio-tiadiazolil-, 14 szénatomos alkoxJ-fenil-, 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport, n jelentése 1 B jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, furil- vagy tienilcsoport, T jelentése 14 szénatomos alkíl-tetrazolil-tio-, difenil-14 szénatomos alkoxi-karbonil-metil-tetrazolil-t.'o-, di-14 szénatomos alkilamino-metil-tetrazolil-tio-, tiadiazolil-tio-, 14 szénatomos aikil-tiadiazolil-tio-, oxido-piridiltio-, piridinium-, 14 alkil-hidroxi-oxi-dihidrotriazinil-tio-, 14 szénatomos aciloxicsoport- klóratom, vagy karboxi-metíl-tetrazolil-tio-csoport. E jelentése difenil-metilcsoport vagy hidrogénatom - valamint nem toxikus, gyógyászati szempontból alkalmas sóik előállítására, azzal j e 1 1 e m ez v e, hogy a) egy (II) általános képletű vegyületet — e képletben R, B, C, T és E jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben — egy (III) általános képletű vegyülettel — e képletben Z és n jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben és W jelentése halogénatom, azidocsoport vagy más, nukleoírl reagens hatására kilépő csoport - oldószer és adott esetben savmegkötőszer jelenlétében, körülbelül —70°C és körülbelül +50 ‘’c közötti hőmér séklettartományban reagáltatunk, majd az így kapott j3-laktám-antibiotikumokat adott esetben nem toxikus, gyógyászati szempontból alkalmas sókká alakítjuk, vagy a kapott sókból szabad savakat képezünk, vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R jelentése metoxicsoport, Z, n, C*, B, T, és E jelentése pedig ugyanaz, mint az (l) képletben, egy (IV) általános képletű vegyületet - e képletben Z, n, C*, B és Tjelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, R jelentése hidrogénatom, és E difenil-metilcsoport — a (IV) általános képletű /J-laktám-antibiotikum tgyenértéksűlyára számítva 1-10 egyenértéksúlynyi bázis és fölös mennyiségű metanol jelenlétében, közömbös szerves oldószerben, N-halogénezőszerrel reagáltatunk, majd az így kapott (I) általános képletű vegyületet adott esetben a védőcsoport előzetes lehasítása, sójává vagy gyógyászati szempontból alkalmas észterévé való átalakítása után elkülönítjük, vagy c) egy (V) általános képletű vegyületet — e képletben R, T és E jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben - egy (VI) általános képletű vegyülettel - a képletben Z, n, B és C* jelentése ugyanaz, mint az. (I) képletben, és W jelentése reakcióképes funkciós csoport — acilezirnk, vagy d) egy (VII) általános képletű vegyületet -e képletben Z, n, B, R, E és C* jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, és F lehasítható csoportot, előnyösen acetoxicsoportot jelent — egy megfelelő (VIII) általános képletű vegyülettel - e képletben RJ jelentése T jelentésének megfelelő oxigén-, nitrogén- vagy kénatomon keresztül kapcsolódó szerves csoport, és M jelentése hidrogén-, alkáli- vagy alkáliföldfématom -186 577 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 16
