186577. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktám-antibiotikumok előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás íMaktám antibiotikumok előállítására. E vegyületek felhasználhatók gyógyászati célra, elsősorban, mint baktériumellenes hatóanyagok, továbbá állatok növekedésének elősegítésére és takarmányhasznosításuk javítására. Ismeretes, hogy bizonyos o-(2-oxo-l -imidazolidini!-karbonil-aminoj-benzil-penicillmek, s az ezeknek megfelelő 2-oxi-l -imidazolidínil-karbonil-amino-oldalláncot tartalmazó cefalospírinok baktériumellenes hatásúak (2 525 541. és 2 732 283. számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási iratok). Olyan cefalosporin-analógok leírása, melyek hattagú gyűrűje kénatom helyett oxigénatomot tartalmaz, megtalálható a következő helyeken: J. Heterocycl. Chem. 5, 779 (1968), Can. J. Chem. 52, 3996 ( (1974) és J. Am. Chem. Soc. 96, 7582 (1974). Meglepő módon úgy találtuk, hogy a találmányunk szerinti (f) általános képletű oxa-cefém-származékok hatástani sajátságai felülmúlják a fentebb idézett közrebocsátási iratokban leírt penicillinek és cefalospironok hatásait. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű — e képletben R jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport, Z jelentése furfurilídén-amino-, 14 szénatomos alkilszulfinil-furfurilidén-amino-, tienil-, 1-4 szénatomos alkil-tiotiadiazolil-, 14 szénatomos alkoxífenil-, 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport, . n jelentése 1 B jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, furil- vagy tienilcsoport, T jelentése 14 szénatomos alkil-tetrazolil-tio-, difenil- 14 szénatomos alkoxi-karbonil-metil-tetrazolil-tio-, di-14 szénatomos alkil-amino-metiltetrazolil-tio-, tiadiazolil-tio-, 14 szénatomos alkil-tiadiazolil-tio-, oxido-piridil-tio-, píridinium-, 14 szénatomos alkil-hidroxi-oxi-dihidrotriazinil-tio-, 14 szénatomos aciloxicsoport, klóratom, vagy karboxi-metil-tetrazolil-tio-csoport, E jelentése difenil-metilcsoport vagy hidrogénatom, és az (I) általános képletű vegyületek a C kiralitáscentrum következtében lehetnek akár R-, akár S-konfigurádójúak, akár az R és S-konfigurációjú anyagok diasztereomér keverékei, továbbá az (I) általános képletű vegyületek, amennyiben T jelentése adott esetben 14 szénatomos alkil-szulfinilcsoporttal szubsztituált furfurilidén-amino csoport, az iminocsoport kettős kötésére vonatkoztatva akár szinakár antiizomérek lehetnek: továbbá az (I) általános képletű vegyületek különféle hidrátok is lehetnek - (l-laktám-antíbiotikumok, valamint nem toxikus gyógyászati szempontból alkalmas sóik előállítására. Előnyösek azon találmány szerinti vegyületek, melyek (I) általános képletében — R jelentése metoxicsoport, n értéke 1, Z jelentése furfurilidén-amino-, metil-szulfinil- furfurilidén-amino-, tienil-, izopropil-tio-tiadiazolil-, metoxi-fenil-, ciklopropilcsoport B jelentése fenilcsoport, hidroxi-fenilcsoport, tienilcsoport, furilcsoport, F. jelentése difenil-metilcsoport vagy hidrogénatom, T jelentése metil-tetrazolil-tio-, difenil-metoxi-karbonil-mctil-tetrazolil-tío-, dimetil-amino-etil-tetrazolil-tiocsoport, tiadiazolil-tio-, metil-tiadiazolil-tio-, oxido-piridil-tiocsoport, pirldinium-, metfl-hidroxl-oxo-dihidro-triazinil-tio-, acetoxicsoport, klóratom, karboxi-metil -tetra zolil -tio -csoport, C D-, azaz R-konfigurádójú, A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyiíletet - e képletben R, B, C, T és E jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, és a karboxil- és aminocsoport vagy csak a karboxilcsoport szililezve is lehet - egy (Ifi) általános képletű vegyülettel — a képletben Z és n jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, és W jelentése halogénatom, azidocsoport vagy más, nukleofil reagens hatására kilépő csoport — oldószer és adott esetben savmegkötőszer jelenlétében, körülbelül -70°C és körülbelül +50°C közötti hőmérséklettartományban reagáltatunk, majd az így kapott /3-laktám-antibiotikumokat adott esetben nem toxikus, gyógyászati szempontból alkalmas sókká alakítjuk, vagy a kapott sókból szabad savakat képezünk. Azok a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, melyekben R jelentése metoxicsoport, úgy is előállíthatok, hogy a megfelelő hidrogénszármazékokat — melyek képletében R jelentése hidrogénatom — alkoxilező reakdóba visszük. Ennek során előnyös az alkoxilezést olyan körülmények között végrehajtani, hogy a karboxilcsoport megfelelő E csoporttal védett formában van jelen. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása úgy is történhet, hogy egy (V) általános képletű vegyületet - e képletben R, T és E jelentése a fentiekben meghatározott - egy (Vl) általános képletű vegyülettel - a képletben Z, n, B és C* jelentése a fentiekben meghatározott, ,és W jelentése hidroxilcsoport vagy reakdóképes kilépő csoport — reagálhatunk, Az (V) általános képletű vegyületben a 7-aminocsoport aktiválható a reakdó előtt, például izodáno-, izodanáto-, 1-halogén-alkilidén-amino-, 1-alkoxi-alkilidén-amino-, szilil-amino- vagy enamincsoport formájában. (VI) általános képletű vegyületekként alkalmazhatók például szabad savak, savhalogenidek, savanhidridek, aktív észterek, aktív amidok és ketének, melyek a kívánt acilcsoportot tartalmazzák. Azacilezést kívánt esetben végrehajthatjuk valamilyen bázis, így például trietilamin, piridin vagy nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében, vagy molekulasziták, karbo-diimidek, például didklohexil-karbo-diimid vagy apoxidok, például propilén-oxid vagy butílén-oxid jelenlétében, vagy enzimek segítségével. E reakdót a savkloridok, savanhidridek, karbo-diimidek vagy aktív észterek alkalmazásával általános módszereinek segítségével hajthatjuk végre. Az (I) általános képletű vegyületek készítésének egy további módszere abban áll, hogy egy (VII) általános képletű vegyüietet — e képletben Z, n, B, R, E és cx jelentése a fentiekben meghatározott, és F lehasítható csoportot jelent — egy terdér aminnal, vagy egy megfelelő (VIII) általános egy képletű vegyülettel - e képletben R1 jelentése oxigén-, nitrogén- vagy kénatomon ke-186 577 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
