186577. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktám-antibiotikumok előállítására
1 2 resztül kapcsolódó szerves csoport, M jelentése pedig hidrogén-, alkáli- vagy alkáliföldfématom — reagáltatunk A (VII) általános képletű vegyületekben F olyan szubsztituenst jelent, mely nukleofil reagenssel könnyen helyettesíthető, így például F lehet halogénatom, továbbá formil-oxi-, acetoxi-, propionil-oxi-, butiril-oxi-, pivaloil-oxi vagy diklór-acetoxi-csoport, aril-karbonil-oxi-, például benzoil-oxl-, naftoil-oxi-csoport, aril-karboniltio-, például benzoil-tio- vagy naftoil-tío-csoport, karbamoil cső port, heteroaromás amin-N-oxid-tio-csoport, mely a molekula N-oxid-csoporttal szomszédos szénatomján merkapto-csoportot tartalmaz, így például 1-oxido-2-piridil-tio vagy 1-oxido-6-piridaniziI-tio-csoport. E csoportok mindegyike viselhet egy vagy több helyettesítőt, így például halogénatomot, nitro-, alkil-, alkoxi-, alkiltio-, acil- vagy más, ezekhez hasonló csoportot vagy csoportokat. Az említett tercier amin lehet például piridin, kinolin, izokinolin, pirimidin, vagy más ezekhez hasonló tereiéi amin. E terciér aminok viselhetnek továbbá egy vagy több helyettesítőt, például halogénatomot, rövid szénláncú alkil- vagy karbamoilcsoportot. A következőkben a „rövid széniáncú alkilcsoporton’ egyéb atomokkal vagy csoportokkal kapcsolatban (így például rövid szénláncú alkoxlcsoport esetében (1—6 szénatomos, elsősorban 14 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot értünk. Ezekre példaként szolgál az adott esetben helyettesített metil-, etil-, n-propil- és izopropil-, n-, izo- és terciér-butil-csoport. A ,.rövid szénláncú alkil-csoport” helyettesítőként viselhet 1-5, elősorban 1 -3 azonos vagy különböző halogénatomot, előnyösen fluor-, klór-- vagy brómatomot, különösen előnyösen fluoratomot. Erre példaként megemlítjük a trifiuor-metil-, klór-difluor-metil-, bróm-metil-, 2,2,2-trifluor-etil- és pentafluor-etil-csoportot. Z jelentésére példaként szolgálhatnak a következők: furil-, (előnyösen 2-furil-), tieníl- (előnyösen 2-tienil), l,2,5-tiadizazol-3-il-, 1,3,4-tiadiazol-2-il-csoport, 3- vagy 5-helyzetben kapcsolódó 1,2,4-tiadiazolil-csoport. Amennyiben Z jelentése cikloalkilcsoport, akkor ez előnyösen helyettesítetlen, Z különösen előnyös jelentése a ciklopropilcsoport. Ha Z öt-tagú heterociklusos csoportot jelent, akkor ezek különösen előnyös esetben helyettesítetlenek vagy monoszubsztituáltak. Előnyös helyettesítők a rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkil-szulfonil-, rövid szénláncú alkil-tio-csoportok. Ha Z jelentése heterociklusos csoport, akkor ennek különösen előnyös jelentései a következők: 5-izopropil-tio-1,3,4-tiadiazol-2-il-, metilszulfinil-furfurilidéncsoport, 5-szekundér-butil-l ,3,4-tiadiazolilcsopport. B jelentésére példaként említhetjük a következőket: furil-, tienjl-csoport. Ha B jelentése fenilcsoport, akkor ez hordozhat egy vagy több, előnyösen 1-3, különösen egy vagy két azonos vagy különböző helyettesítőt. E helyettesítők O-, m- és/vagy p-helyzetben, előnyösen p- vagy m-helyzetben kötődnek. Ha T csoport jelentése 14 szénatomos alkil-COO- csoport, akkor ebben az alkilcsoport előnyösen főként 1-2 szénatomos. Erre példaként említhetjük a metil- és etilcsoportot, különösen előnyös a metflcsoport. Különösen előnyösek azon (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek, amelyekben C* D-, azaz R-konfigurációjú. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek összes kristályformája és hidrátformája. továbbá e vegyületek sói egyaránt baktériumellenes hatásúak. Ha W jelentése halogénatom, akkor ez fluor-, klórvagy brómatomot, előnyösen bróm- vagy klóratomot, főként klóratomot jelent. Ha W jelentése „nukleofog ”, azaz nukleofil reagens hatására kilépő csoport, akkor ezen az összes, a szerves kémiában alkalmazott, nukleofil reagens hatására könnyen kilépő csoportot értjük. Ezek ismertetése megtalálható például a következő helyen: Angew. Chem. 81,543(1969). Az (I) általános képletű vegyületek előállításuk során gyakran sóformában jelennek meg, vagy könynyen átalakíthatok sóikká. Terápiás célra való alkalmazás szempontjából különösen fontosak az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói. az (1) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból alkalmas sói olyan sók, amelyeket e vegyületek a savas jellegű karboxilcsoportjuk vagy savas jellegű karboxil- és szulfonsavcsoportjuk útján szervetlen vagy szerves bázisokkal képeznek. Bázisként felhasználhatók erre a célra a gyógyszerkémiában — különösen az antibiotikumok kémiája területén — általában alkalmazott bázisok. Szervetlen bázisokra példaként említhetjük a következőket: az alkáli- és földalkálifémek hidroxidjai, az alkáli- és földalkálifémek karbonátjai és hidrogén-karbonátjai, így például nátrium-, kálium-, kalcium-, és magnézium-hidroxid, nátrium-, kálium-, kalcium-karbonát, nátrium- és kálium-hidrogén-karbonát, továbbá alumínium- és ammónium-hidroxid. Szerves bázisokként alkalmazhatók primér, szekundér és terciér alifás aminok, valamint heterociklusos aminok. Ezekre példaként említhetjük a következőket: di(rövid szénláncúalkil)-aminok és tri(rövid szénláncú alkil)-aminok, például dietil-amin, trietil-amln, tri(2-hidroxi-etil)-amin, procain, dibenzil-amin, N,N -dibenzil-etilén-diamin, N-benzil-ß-fenil-etil-amin, N-metil-forfolin, N-etil-morfolin, 1,2-difenil-2-(metil-amino)-etanol, denidro-abietil-amin, N,N’-bisz(dehidro-abietil)-etilén-diamin és N-(rövíd szénláncú alkil)-piperldin. Bázisként előnyösen alkalmazhatók továbbá az úgynevezett bázisos aminosavak is, például a lizin vagy arginin. Különösen előnyös sók a nátriumsók. A „rövid szénláncú alkil " kifejezés mind egyenes, mind elágazó szénláncú 1-5 szénatomos, előnyösen 1-3 szénatomos, különösen 1-2 szénatomos alkilcsoportokra vonatkozik. Más csoportokkal kapcsolat; ban, így például a „di(rövid szénláncji alkil)-amino kifejezésben a ,.rövid szénláncú alkil’ csak a megfelelő csoport alkilrészére vonatkozik. A találmány szerinti vegyületek jól elviselhetők (tolerálhatóságuk kedvező), oldékonyságuk megfelelő, és széles spektrumú baktériumellenes hatással rendelkeznek, azaz több, Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumtörzzsel, valamint /3-laktamáz enzimet képező törzzsel szemben hatékonyak. A találmány szerinti vegyületek tehát - erős baktériumellenes 186 577 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
