186575. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktamázgátló -2-béta-szubsztituált-2-alfa-metil-(5R)-penám-3-alfa-karbonsav-1,1-dioxidok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 szemben, a vegyületeket alkalmassá teszi arra, hogy a humán gyógyászatban bakteriális fertőzések kezelésére (3-laktám antibiotikumokkal együtt adagoljuk. A bakteriális fertőzés kezelése során a (C) általános képletű vegyületet egyidejűleg adagolhatjuk a (3-laktám antibiotikummal. A (C) általános képletű vegyületet külön is adagolhatjuk a (3-laktám antibiotikummal történő kezelés során. Bizonyos esetekben előnyös, hogy ha a (C) általános képletű vegyületet a (3-laktám antibiotikumos kezelés megkezdése előtt adagoljuk. A humán gyógyászatban a (C) általános képletű vegyületet a (3-laktám antibiotikum hatásának fokozására önmagában vagy gyógy ásza tilag elfogadható hordozókkal, vagy hígítókkal összekeverve adagoljuk. Az adagolás módja lehet orális vagy párén te ralis, azaz intramuszkuláris, szubkután vagy intraperitoneális. A hordozót vagy hígítót, a szándékolt adagolási módszer szerint válogatjuk meg, így pl. ha orálisan kívánjuk adagolni a készítményt, akkor a találmány szerint előállított (C) általános képletű vegyületet tabletta, kapszula, cukorka, por, szirup,elixir, vizes oldat vagy szuszpenzió formájában készíthetjük ki a gyógyászati gyakorlatnak megfelelően. Ha orálisan tablettát akarunk használni, akkor a szokott hordozók lehetnek laktóz, nátríumdtrát vagy foszforsavsók. Különféle szétesést elősegítő anyagot, pl. keményítőt vagy síkosítóanyagot, pl. magnéziumsztearátot, nátriumlaurilszulfátot, vagy talkumot használhatunk. Ha az orális adagolás kapszula formájában történik, akkor hasznos hígítók lehetnek a laktóz vagy nagy molekulasúlyú polietilénglikolok, pl. a 2000-4000 molekulasúlyú polietilénglikokol. Ha az orális alkalmazáshoz vizes szuszpenzióra van szükség, akkor az hatóanyagot emulgáló és szuszpendálószerekkel kombináljuk. Kívánt esetben bizonyos édesítő és/vagy ízesítőszereket adagolhatunk. Parenterális adagoláshoz, amelyhez az intramuszkuláris, intraperitoneális, szubkután vagy intravénás adagolási mód tartozik,a hatóanyagot rendszerint steril oldatok formájában állítjuk elő, amelyek pH-ját megfelelőre állítjuk és pufferezzük. Intravénás alkalmazási módhoz az oldat összkoncentrációját úgy kell beállítani, hogy a készítmény izotóniás legyen. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények rendszerint 20-95 súiy% (C) általános képletű hatóanyagot tartalmaznak. Ha a (C) általános képletű vegyületet más (34aktám antibiotikum vegyülettel kombináljuk, akkor a vegyületet orálisan vagy parenterálisan, azaz intramuszkulárisan, szubkután vagy intraperitoneálisan adagolhatjuk. Bár az az orvos dönti el a humán gyógyászatban használandó dózist, a penám napi dózisa és a (3-laktám antibiotikum napi dózisa rendszerint 13—3:1 arányban változik. Ha a találmány szerint előállított hatóanyagot más (3-laktám antibiotikummal kombináljuk, akkor mindegyik komponens napi orális düzisa 10- -200 mg/testsűlykg között változik a napi parenterális dózis komponensenként 10-400 mg/testsúlykg. Ezek a számok csak illusztratív jellegűek, bizonyos esetekben a dózishatárokon kívüli dózisokat is használhatunk. A (C) általános képletű vegyületeket a (3-laktám antibiotikumok közül a kereskedelmi forgalomban lévő penicillinekkel és cefalosporinokkal együtt adagolhatjuk. Ilyen vegyületek pl. 6-(2-fenilaoetamido)-penám-3-karbonsav, 6-{D-2 -amino-2-feniíaoe tamído)-pen ám-3 -karbon - sav, ,2 6-(D-2-amino-2-[4-hidroxifenil ]-a ce tamido)-penám-3-karbonsav, 6-f2-karboxi-fenilacetamido)-penám-3-karbonsav, 6-(2-karboxi-2-{3-tienil]-acetamido)-penám-3-karbonsav, 6-(p-2-[4-etilpiperazin-2,3-dion-l -karboxamidoj-2- -fenil-acetamido)-penám-3-karbonsav, 6-(D-2-amino-2-fenilacetamldo)-penám-3-karbonsa v-acetoximetil -észter, 6-(2-fenilacetamido)-penám-3-karbonsav-pivaloil-oximetilészter, 6- (D-2 -amino-2 {4 -hidroxifenil ]-aoetamido)-penám-3-karbonsav-pivaloiloximetilészter, 6{D-2 -amin o-2 -(4 -hidroxifenil ]-ace tamido)-penám-3-karbonsav-l fetoxikarboniloxij-etil-észter, 3 -ftalidil -6-(2 -fenilaoe tamido)-penám-2 -karbonsav, 3-ftalidil-6-(D-2 -amino-2 -fenúacetamído)-penám-3- -karbonsav, 7 -{D-2 amino-2-[4-hidroxifenil ]-acetamido)-dezaoetoxi-ûefem-4-karbonsav, 7- (2-[2-amino4-tiazolil]-2-[metoxiimino]-acetamido)-cefem-4-karbonsav, 7-{D-2 -amino-2 -fenílacetamido)-cefem-4 -karbon sav, 7 -(D -2 -[4-etilpiperazin -2,3 -dion -1 -karboxami do]-2 - [4-hidroxifenil ]-a ce tamido)-3-([l-metil-5-te trazoliljtiometü)-3-dezacetoximetil-cefem-4-karbonsav és gyógy ásza tilag elfogadható sóik. A szakember számára nyilvánvaló, hogy bizonyos fent említett (3-laktám vegyületek orális vagy parenterális adagolás esetében hatásosak, míg mások csak ükkor hatásosak, ha parenterális úton kerülnek a szer'ezetbe. Ha egy (I) általános képletű vegyületet egyidejűleg egy olyan (3-laktám antibiotikummal adagolrak, amely csak parenterális adagolási módon hatásos, akkor a kombinációt is úgy kell kikészíteni, hogy párén terális alkalmazásra legyen alkalmas. Hogy ha a (C) általános képletű vegyületet olyan (3-laktám antibiotikummal együtt adagoljuk, amely orálisan vagy parentrrálisan hatásos, akkor bármelyik kikészítési formában előállíthatjuk a kombinációt. Lehetséges továbbá a\ is, hogy egy (€) általános képletű vegyületet orálisai adagolunk, míg ugyanakkor a másik (3-laktám antibiotikumot parenterálisan adagoljuk, továbbá az is lehetséges, hogy a (C) általános képletű vegyületet tartalmazó készítményeket parenterálisan adagoljuk, míg ugyanakkor másik (J-laktám antibiotikumot óráiban juttatjuk a szervezetbe. A következő példákban a találmány további részlegeit mutatjuk be, nem igyekeztünk - reakciókörülményeket optimalizálni, vagy az adott reakcióban a te méket maximális termeléssel kinyerni. Az infravörös színképet káliumbromidos tablettában mértük és a diagnosztikus abszorpciós sávokat hullámjz ímban fejeztük ki (cm'1). A magmágneses rezonancia színképeket (NMR) 60 MHz-nél mértük deuterokloroform oldatban (CDGj) vagy perdeutero-dimetil-szulfoxid oldatban (DMSO-d6) és a csúcshelyzeteket ppm-ben fejeztük ki tetrametüszilánhoz viszonyítva. A csúcsokra a következő rövidítéseket használtuk: s szingulett, d dublett, q kvartett, m multiple«. 1. példa 2 -(3-Karboxi -2 -ö-metll -(5 R)-pen ám-3-a-karbonsav-benzilészter-1 4 -dioxid 17£6 g porított káBumpermanganátot adunk rész-186575 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
