186575. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktamázgátló -2-béta-szubsztituált-2-alfa-metil-(5R)-penám-3-alfa-karbonsav-1,1-dioxidok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 186575 2 ieîekben 582 g 2-0-hidroximetil-2a-metil{5R)-penám -3-a-karbonsav-benzilészter 300 ml acetonnal és 60 ml vízzel készített 0-5 “C-ra hűtött oldatához jeges fürdőben. A permanganát részletek hozzáadása után az elegy pH-ját 25%-os foszforsav hozzáadásával háromra állítjuk. Az elegyet fél óra hosszat 0-5 °C-on keverjük a permanganát adagolás befejezése után, és a hűtőfürdőt eltávolítjuk. A pH-t Időnkénti beállításokkal 3 értéken tartjuk. Az elegyet további 50 óra hosszat keverjük, majd 800 ml vizet és 300 ml etilaoetátot tartalmazó elegyhez adjuk. A kapott elegyet 15 “C-ra hűtjük és pH= 25 értéken 10%-os nátriumhidrogén-szulfit-oldatot adunk hozzá, amíg a barna csapadékot képező mangánoxid fel nem oldódik. A pH-t ezután 2 n sósav adagolásával 1,6-ra állítjuk be. Etilacetátos fázist eltávolítjuk a vizes fázist további 300 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázisokat összeöntjük, kétszer 100 ml telített sóoldattal mossuk, majd nátriumszulfát felett szárítjuk. SZK vízlégszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk és így gumiszerű terméket kapunk. Ezt a gumiszerű terméket 50 ml etilacetát és 25 ml vízelegyében felvesszük és a pH-t 5%-os vizes nátrium-hidroxiddal 85-re állítjuk. A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist 25 ml etilacetáttal mégegyszer extraháljuk. A vizes fázist 2 n sósavval pH 1,6-ra állítjuk, majd 50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumot kétszer 20 ml telített sóoldattal mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk. 2,1 g szilárd, cím szerinti terméket kapunk. A terméket etilacetát és éter elegyéből átkristályosítva az analitikai minta bomlás közben 122—124 C-on olvad. Analízis a CJ5H15NO7S képlet alapján: számított: C 60,98%,H 4,28%, N.3,96%, talált: C 50,82%,H 455%,N 3,99%. NMR (CDCI3+DMSO-<i6) 6 1 58 (3Hj), 3,48 (2H, m), 484 (IHpd J=2, 4Hz), 5,22 (2H^), 5,46 (1H, s), 7,33 (5H, s). 2. példa 2 8-Klór-karbonil -2 -a-me til -(5 R)-penám-3-a-karbonsav benzilészter 1,1-dioxid 037 ml oxalil-kloridot keverés közben hozzáadimk 1,25 g 2-8-karboxi-2-a-metil-(5R)-penám-3- -a-karbonsav-benzil-észter-1,1-dioxid 12 ml kloroformmal készített oldatához 0 °C-on nitrogén atmoszférában. Ezután egy részletben 0,68 ml diizopropiletilamint adunk. A kapott barna habzó elegyet 50 °C-ra felmelegítjük vízfürdőn és 30 percig keverjük. A nyers savkloridot további tisztítás nélkül használjuk fel. NMR (CDCI3) S 1,70 (3H, s), 357 (2H, m), 4,78 (1H, dd, J=,2, 4Hz), 523 (2H, ABq,J= 12), 5,47 (lH,s), 734 (5H,s). 3. példa 2 -ß -Me toxi -karbonil -2 -a-me til -(5 R )-pen ám-3«*-karbonsav-benzilészter-l ,1 -dioxid A módszer 0,117 ml diizopropiletilamint hozzáadunk 24 mg 2-ß-karboxi-2 -a-metil-{5 R)-penám-3-a-karbonsav-benzilészter-1,1-dioxid és 03 ml metiljodid 1 ml 4.N-dirnetil-formamiddal készített oldatához szobahőmérsékleten és az elegyet 90 percig keverjük. Az elegyhez 15 ml etil-acetátot és 30 ml vizet adunk, majd a pH-t 2 n sósav hozzáadásával háromra állítjuk. Az etil-acetátos réteget eltávolítjuk és kétszer 25 ml vízzel pH= 8,5-ön, majd 20 ml telített sóoldattal mossuk, és nátriumszulfát felett szárítjuk. Az etilacetátot vákuumban lepároljuk és így olajszerű terméket kapunk, melyet 10 ml kloroformban felviízünk és a kloroformot vákuumban lepároljuk. A műveletet még egyszer megismételjük, hogy biztosan iltávolítsuk az összes etil-acetátot. Állás közben az olajos maradék 20 mg kikristályosodik. Ezt a maradékot szilikagélen vékonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etilacetát 2:1 arányú «■legyét használjuk. Rf:025. NMR (CDCI3) S 1 52 (3H, s), 35O (2H, m), 386 (3H, s), 4,63 (1H, m), 5,22 (2H, s), 554 (1H, s), 7 37 (5H,s). . Ha a fenti műveletben metiljodid helyett ekvimoláris mennyiségű etiljodidot, n-propiljodidot vagy n-buriljodidot használunk, de a reakcióidő 24—48 óra, akkor a megfelelő etil-, n-propil és n-butilésztereket 1 apjuk. B módszer 10 csepp piridint és 8 csepp metanolt adunk a 2. példa szerint előállított 0,1 mól 2-0-klór-karbonil-2-a-metil-(5R)-penám-3-a-karbonsav-benzilészter-l ,1 -dioxidhoz nitrogén atmsozférában jeges fürdővel történő hűtés közben .és az elegyet 90 percig keverjük. Ezután 20 ml etilacetáttal és 20 ml vízzel kirázzuk és a pH-t 3-ra állítjuk. Az etilacetátos réteget elkülönítjük, 10 ml vízzel mossuk pH 3-on, majd 20 ml telített sóoldattal mossuk és nátriumszulfáttal szárítjuk. Az t tilacetátot vákuumban eltávolítva 35 mg cím szerinti terméket kapunk. Az NMR-spektrum az A módszerrel kapott termék spektrumával azonos. A fenti lépéseket megismételjük, de metanol helyett ekvimoláris mennyiségű n-propanolt, izopropanolt vagy n-butanolt használva r -propil-, izopropil-, vagy n-butilésztereket kapjuk. 4. példa 2 -0-Me toxi -karbonil -2 -a-me til -(5 R)-penám-3a-karbonsav-1,1 -dioxid 44 mg 2-0-metoxi-karbonil-2-a-metii-(5R)-penám-3-karbonsav-benzilészter-l ,1-díoxid 20 ml metanollal és 5 ml vízzel készített oldatát Paar készülékben hidrogénezzük 200 mg 10%-os palládiumpercsontszén katalizátor jelenlétében 352 kg/cm2 hidrogén nyomáson 20 percig szobahőmérsékleten.A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és metanolos vízzel mossuk. A szűrletet vákuumban bepárolva a metanolt eltávolítjuk és a vizes maradékot pH= 1,6 értéken kétszer 20 ml etilacetáttal extraháljuk. Az összeöntött etilacetátosextraktumokat nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepárolva üvegszerű maradékot kapunk. A térnék deuterokloroformból lassan kristályosodott. NMR (CDCI3) 6 1,75 (3H,s), 353(4H,m), 3^0 OH,s),4,68 (lH,m),5,49 (lH,s). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
