186570. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-alfa-metoxi-penicillin-származékok előállítására

1

2

c-nhch-^>-so2nh2

186 570

D-nhch2-Q-so2nh2

5

E

Temocillin

10

1. Táblázat

Vegyüld

E. coli ATCC 11775

Serr.

marc.

ATCC

13880

K. pneum. ATCC 10031

K.pneum. BD 6

Prot. mir. BC 17

Prot. rettg. BC 7

Eb.

cloac.

ATCC

13047

E. coli R*TEM

K. pneum 1088 E

A

1

1

1

1

1

2

1

1

4

B

025

0,5

0,25

0,25

0,26

0,25

0,12

0,25

1

C

1

2

1

1

0,12

2

1

2

8

D

2

2

1

1

0,5

4

1

2

8

E

4

8

4

2

2

4

4

8

4

A találmány szerinti 6a-metoxi-penicilIinek különlegesen jó hatékonyságának bemutatása céljából a leírt módszerrel analóg módon megvizsgáltuk az A vegyület in vitro hatását 20 0-iaktamáz termelő Serratia m:.rcescens törzsre, összehasonlítva a Temocillin (E vegyület) ugyanezen törzsekre gyakorolt hatásával.

2. táblázat

Kórokozó Inokulum Geometriai közép n (MIC (Tartomány

/u/i/ml/)

Serr. marc.

5.104

2,8

10,2

(20)

5 .1Û6

(2-8)

(8-16)

10,2

24,3

(4-32)

(16 - > 64)

2. In vivo kísérletek

Az 1. és 2. táblázatban szereplő vegyületek akut toxicitását emelkedő dózisok perorális és szubkután adagolásával fehér egereken határoztuk meg.

Az LDcq az az adag, amelynek a beadása után az állatok 50%-a 8 napon belül elpusztul, Az összes vegyület LD** értéke orális adásnál nagyobb volt, mint 4 g/kg, szubkután alkalmazás esetén az LDjq nagyobb volt. mint 2 g/kg, azaz 2 g/kg adagtól egyetlen állat sem pusztult el, tehát a vegyületek az orvosi gyakorlat szempontjából nem toxikusak.

A találmány szerinti vegyületek egy sorát vizsgáltuk in vivo úgy, hogy egereket kísérletképpen fertőztünk. Az E. coli ATCC 11 775 törzset használtuk kórokozó baktériumként. A baktériumszuszpenzió (5% mucinnal) 0,2 ml-ével intraperitoneálisan fertőz; tünk. Ez az adag egerenként körülbelül 1,4 x 10° E. coli csírának telel meg. NMRI törzsből származó nőstény egereket 10-10 állatból álló csoportokra osztottunk, ebből két csoport kezeletlen maradt, s a többi csoportot a mindenkori, találmány szerinti penicillin különböző adagjaival oldottunk szubkután az EDjq (az a dózis, amelynél az egerek 50%-a túlélő) meghatározása céljából. Egyszer történt terápiás oltás a fertőzés után 1 órával.

A megfigyelési idő mindkét esetben 7 napig tartott. Ezeknek a vizsgálatoknak az eredményét a 3. táblázat közli, összehasonlítva a találmány szerinti penicillinek két reprezentatív képviselőjét a Temocitlinnel.

l

3. Táblázat

Vegyület

E. coli tertőzés

ED<n (mg/kg)

A

3 "475------B

6,1

' E

>20

A találmány további tárgya gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek emberek és állatok fertőző betegségeinek kezelésénél hatékonyak.

Előnyös gyógyszerformák a tabletták, drazsék, kapszulák, pilulák, kúpok, oldatok, szuszpenziók, kenőcsök, gélek, krémek, púderok és szprék. Előnyös, ha az ember- és állat-orvoslásban minden 24 órában a hatóanyagból vagy az I általános képlet szerinti különböző hatóanyagok keverékeiből 5— 500 mg/kg testsúly dózist, előnyösen 10-200 mg/kg testsúly dózist adunk, adott esetben többszöri egyadagos dózis alkalmazásával. Egy egyadagos dózis a hatóanyagból vagy a találmány szerinti hatóanyagokból előnyösen körülbelül 1-250, leginkább 10- 6-0 mg/kg testsúly mennyiségeket tartalmaz. Megtörténhet, hogy az említett dozirozástól kívánatos eltérni és ez függ a kezelendő betegtől és annak testsúlyától, a megbetegedés jellegétől és súlyosságától, a gyógyszerformától, a gyógyszer beadási módjától, valamint az idő-intervallumtól, amelyen belül az adagolás történik. így egyes esetekben elegendő lehet, ha a fent említett hatóanyag-mennyiségnél kevesebbet adunk, míg más esetekben a fent meghatározott hatóanyag mennyiségeket túl kell lépni. A hatóanyag megkövetelt optimális adagolásának és a beadás módjának megállapítását minden szakember, i

25

30

35

40

45

50

55

60

5