186561. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinolin-származékok és sóik előállítására
1 2 186 561 A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képlett! kinolinszármazékok és ásványi vagy szerves savakkal képzett savaddiciós sóik előállítására. Az (I) általános képletben R a benzolgyűrű 6-os vagy 7-es helyzetében hidrogénatomot, halogénatomot vagy 14 szénatomos alkoxicsoportot jelent, Rj jelentése 14 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom, , R7 jelentése -NHR, általános képletű csoport,amelyben R4 2-6 szénatomos alkllcsoportot, halogénatommal, 14 szénatomos alkoxicsoporttal, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, trifluor-metil-csoporttal, di(14 szénatomos)alkll-amlno-csoporttal, hidroxilcsoporttal monovagy diszubsztituált fenílcsoportot, vagy 1 vagy 2 halogénatommal helyettesített piridil-csoportot jelent és Rj jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport. Az (I) általános képletben lévő halogén szubsztituens alatt a továbbiakban mindenütt klór-, bróm-, jód- vagy fluoratomot, előnyösen klór- vagy brómatomot értünk. Az 14 szénatomos alkilcsoport előnyösen metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy butilcsoportot jelent. Az 14 szénatomos alkoxicsoport előnyösen metoxi-, etoxi-, propoxl, vagy butoxicsoportot jelent. A fenilcsoport előnyösen egy vagy két halogénatómmal vagy egy vagy két metil-, metoxi-, trifliior-metil-, hidroxil-, vagy dialkil-amjno-csoportial lehet szubsztituálva. Az ásványi vagy szerves savakkal képzett savaddiriós sók például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, salétromsavval, kénsawal, foszforsawal, ecetsawal, hangyásawal, propionsawal, benzoesawal, maleinsawal, fumársawal, borostyánkősawal, borkősavval, citrömsavval, oxálsavval, glioxálsavval, aszparaginsawal, alkánszulfonsavakkal, így metán- vagy etánszulfonsawal, aril-szulfonsavakkal, így benzolvagy p-toluolszulfonsawal és aril-karbonsawal képzett sók lehetnek. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek közül különösen említésre* méltók azok a vegyületek, valamint ásványi vagy szerves savakkal képzett savaddiciós sóik, amelyek képletében R4 szubsztituált fenílcsoportot jelent. Az utóbbi vegyületek közül a 4-hidroxi-N-(4-metoxi-fenÍl)-3-kinoIin-karboxamidot, 4-hidroxi-N-(4-liidroxi-fenil)-3-kinolin-karboxamidot, 4-hidroxi-N-(3-metoxi-fenil)-3-klnolin-karboxamidot, valamint ásványi és szerves savakkal képzett savaddiciós sóikat említhetjük meg. Említésre méltók még a 4-hidroxi-N-(n-propil)-kinolin-3-karboxamid, 4-hidroxi-N-(n-Wil)-kinolin-3-karboxamid, 4-hidroxi-N-fn-hexil)-kinolin-3-karboxamid, valamint a fenti vegyületek ásványi és szerves savakkal képzett savaddiciós sói. A találmány szerinti eljárás értelmében valamely (II) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R, Rj és R3 jelentése az előzőek szerinti és X klóratomot, hidroxilcsoportot vagy etoxicsoportot jelent - egy (III) általános képletű aminnal reagáltatunk — a képletben R2 jelentése az előzőek szerinti -, a kapott (I) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R, Rj, R2 és jelentése az előzőek szerinti - elválasztjuk és kívánt esetben sóvá alakítjuk. 5 A OD általános képletű savkloridot inert oldószerben vagy szuszpendálószerben - például rövidszénláncú alifás ketonban, dioxánban, dimetil-formamidban, benzolban vagy, toluolban — reagáltatjuk a (!II) általános képletű aminnal. A reakciót előnyösen valamely savmegkötőszer, például alkálifém-hidroxid, - így kálium-hidroxid-, alkáli- ' fém-karbonát - így kálium-karbonát-, alkálifém-hidrogén-karbonát - így nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonát-, alkálifém-acetát, alkáiifém-alkoholát - így nátrium-etilát - vagy előnyösen tercier amin 15 így trietií-amin vagy piridjn - jelenlétében játszatjuk le. A (II) dltala'nos képletű etil-észtert magasabb forráspontü oldószerben, visszafolyató hűtő alatt forralva, előnyösen 40-150°C hőmérsékleten reagál-’ tatjuk a (III) általános képletű aminnal. A vísszafolya- 20 tós hűtő alatti forralást viszonylag hosszú ideig - 12- 48 órán keresztül - végezzük. A reakciót előnyösen valamely kondenzálószer — például egy alkilezett alumínium-származék - legelőnyösebben triizobutil-alumínium vagy trimetil-alumí_ nium — jelenlétében játszatjuk ie. 25 a reakciót előnyösen nyomnyi mennyiségű alkálifém-hidrid - például nátrium-hidrid -, alkállfém-alkoholát - például nátrium-etilát vagy nátrium-(terc-butilát)- vagy alumímum-izopropilát jelenlétében is lejátszathatjuk. A (II) általános képletű vegyületek vagy ismertek, JU vagy a 2 340 735 számú francia szabadalmi leírás szerint előállíthatok. Az (I) általános képletű vegyületek bázikus tulaldonságúak. Az (1) általános képletű vegyületek savaddiciós sóit úgy állítjuk elő, hogy a vegyületet közel 35 sztöchiometrikus mennyiségű ásványi vagy szerves savval reagáltatjuk. A sókat a megfelelő bázis elválasztása nélkül is előállíthatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek igen ériékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen figyelem- 40 reméltó a szorongásoldó hatásuk, ezért az érzelmi reakciók csillapítására és a pszichés feszültség csökkentésére alkalmazhatók. A farmakológiai tulajdonságokat a kísérleti részben részletesen ismertetjük, .f. A fenti farmakológiai tulajdonságuk révén az (1) 40 általános képletű vegyületek, Valamint gyógyászatilag elfogadható sóik gyógyszerkészítmények hatóanyagaként hasznosíthatók. A gyógyszerkészítmények közül különösen azok a készítmények előnyösek, amelyek hatóanyagként 50 olyan (I) általános képletű új kinolínszármazékot vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját tartalmazzák, amely képletben R4 jelentése szubsztituált fenilcsoport. Hatóanyagként különösen előnyösek az alábbi (I) általános képletű vegyületek: 55 4-h droxi-N-04-metoxi-fenil)-3-kinolin-karboxamid, 4-h droxi-N-í4-hidroxi-fenÜ)-3-kinolin-karboxamid, 4-hidroxi-N-(3-inetoxi-fenil)-3-kinolin-karboxamid, valamint a fenti vegyületek gyógyászatilag elfogadható ásványi vagy szerves savakkal képzett sói. Az alábbi (I) általános képletű vegyületek is előnyöiek: 2
