186560. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag hatásos új (3-amino-propoxi)-bibenzil-származékok előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új (3-amino-propoxi)-bibenzil-származékok és gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sóik előállítására, melyek hatékony véralvadásgátló szerek és különösen hatékonyak trombocita aggregáció ellen. E hatóanyagok fokozzák a prosztaglandinok I2 aktivitását és hatékonyak trombózis gyógyászatban és megelőzésében. A találmány tárgya továbbá eljárás az így előállított (3-amino-propoxi)-bibenzil-származékok hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, melyek trombocita aggregáció elleni gyógyszerekként különösen hatékonyak. A technika állásából hasonló hatású hatóanyag nem ismeretes. A 14 93 848. sz. NSZK nyilvánosságrahozatali iratban ismertetik koszorúsér megbetegedések megelőzésére és kezelésére alkalmazható alkanol-származékok farmakológia! hatását. Ezek a vegyületek (3-adrenerg receptorgátlók, ß-receptorok szívizomszövetben, légúti, illetve érrendszeri simaizomszövetben vannak jelen és kardiotóníás hatást, hörgőtágulást, értágulást okozhatnak. A ß-receptorgátlók antagonizálják a szívizgató ’ingerület-áttevődést és a légúti, illetve érrendszeri izmok kontrakcióját idézik elő. A találmány szerint előállítható új hatóanyagok viszont általánosságban gátolják a trombocita aggregációt, amelyet pl. kollagén, ADP (adenozin-difoszfát) vagy más trombocita aggregáció mediátorok okoznak. Ez a hatás arra vezethető vissza, hogy a hatóanyag gátolja a prosztaglandin szintetikus át- 1 viteli útját, a mediátorok vándorlását és/vagy csökkenti a trombociták aggregációs hajlamát. A találmány szerint előállítható új vegyületek artériás trombózis és hasonló panaszok megelőzésére is alkalmazható, sokoldalú új hatóanyagok. A találmány szerint előállítható új vegyületek, illetve savaddiciós sóik (I) általános képletű (3-amino-propoxi)-bibenzil-származékok. E képletben Rj jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy di(l 4 szénatomos)alkil-aminocs9- port, R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, R3 jelentése hidrogénatom, karboxi-(14 szénatomosjalkilcsoport, karboxi-(24 szénatomos)alkil-' -karbonilcsoport, 2-karboxi-(4-6 szcnatomosjcikloalkil-karbonilcsoport vagy 2-karboxi4-ciklohexenil-kárbonilcsoport,és R4 jelentése difi 4 szénatomos)alkil-aminocsoport vagy — adott esetben karbamoilcsoporttal helyettesített - piperidinocsoport. A találmány szerint előállítható új vegyületek tehát farmakológiai hatóanyagként használhatók és azok részletesébb ismertetése céljából felírjuk az (I) általános képlettel szerkezetileg teljesen azonos (V) általános képletet is, amelyben a helyzetek számozását is feltüntettük. Az (I), illetve (I’) általános képletben tehát: R^ jelentése hidrogénatom, halogénatom, pl. fluor-, klór- vagy brómutom, előnyösen fluor- vagy klóratom. 14 (előnyösen 1-3) szénatomos alkilcsoport, pl. inetil-, etil-, propii-, butil- stb. csoport, 14 (előnyösen 1-3) szénatomos alkoxiesoport, d1. metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi- stb. csoport, vagy di(14 szénatomosjalkil-aminocsoport, pl. dimetil-amino-, ? dietil-amino- stb. csoport. R^ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, pl. flŰor-, klór- vagy brómatom, előnyösen fluor-, vagv klóratom. R^ jelentése hidrogénatom, karboxi-(14 szénatombs)-alkilcsoport, pl. karboxi-metil-, karboxi-etilstb. csoport, karboxi-(24 szénatomos)alkil-karbonil-csoport, pl. karboxi-etil-karboail cső port, 2-karboxi-(4-6 szénatomos)cikloalkil-karbonilcsoport, pl. karboxi-ciklobutil-karbonilcsoport, vagy 2-karboxi4-ciklohexenil-karbonilcsoport. Rá jelentése di(14 szénátomos)alkil-aminocsoport, pl. dietil-amino-, dietil-amino- stb. csoport vagy - adott esetben karbamoilcsoporttal helyettesített - pipeidinocsoport. A 3-amino-propoxicsoport az (I’) általános képletben jelölt helyzetek közül lehet 24 helyzetű, előnyösen 2- vagy 4-helyzetű, leginkább 2-helyzetű. Az (!’) általános képletben szereplő benzol gyűrűkön az R1, illetve Rz szubsztituensek helyzete tetszőleges, előnyösen az R1 csoport 2’4’-helyzetű, s az csoport 4-6 helyzetű, megfelelően. A találmány szerint előállítható vegyületek sorába taitoznak az alábbiak: 2-(/3-dimetil-amino-2-hidroxi/-propoxi)-bibenzil, 2-(/3-dimetil-amino-2-karboxi-metoxi/-propoxi)-bibenzil, 2-((3-dimetil-amíno-2-/2-karboxi-etoxi/)-propoxi)-bibenzil, 2-í(3-dimetil-amino-2-/3-karboxi-propoxi/>propoxi)-bibenzil, 2-((3-dimetil-amino-2-/3-karboxi-propionil-oxi/)-propoxi)-bibenzil, 2-((3-dimetil-amino-2-/4-karboxi-butiril-oxi/)-propoxi)-bibenzil, 2-<(3-dimetil-amino-2-/2-karboxi-ciklobutil-karbonil-oxo/)-propoxi)-bibenzil, 2-((3-dimetil-amino-2-/2-karboxi-ciklopentil-karbonil-oxi/)-propoxi)-bibenzil, 2-í(3-dimetil-amino-2-/2-karboxi-ciklohexil-karbonil-oxi/)-propoxi)-bibenzil, 2-t(3-dimetil-amino-2-/2-karboxi4-ciklohexenil-karbonil-oxi/)-propoxi)-bibenzil, 2-(/3-dietil-amino-2-hidroxi/-propoxi)-bibenzil, 2-(3/3-dietil-amino-2-karboxi-metoxi/-propoxi)-bibenzil, 2-<(3-/dietil-amino-2-(2-karboxi-etoxi/)-propoxi)-bibenzil, 2-((3-dietil-amino-2-/3-karboxi-F'ropoxi/)-propoxi)-bibenzil, 2-((3-dietil-amino-2-/3-karboxi-propionil-oxi/)-propoxi)-bibenzil, 2-((3-dietil-amino-2-/4-karboxi-b utiril-oxi/)-propoxi)-bibenzil, 2-{(3-dietil-amino-2-/2-karboxi-ciklobutil-karboniloxi/)-propoxi)-bibenzil, 2-<(3-dietil-amino-2-/2-karboxi-cikIopentil-karbonil-oxi/)-propoxi)-bibenzil, 2-((3-dietil-amino-2-/2-karboxi-ciklohexi!-karbonil-oxi|)-propoxi)-bibenzil, 2-((3-dietil-amino-2-/2-karboxi4-ciklohexenil-karbonil-oxi/)-propoxi)-bibenzil, 2-(73-piperidino-2-hidroxi/-propoxi)-bibenzil, 2-i/3-piperidini-2-karboxi-metoxi/-proDOxi)-bibenzil, 2-j(3-piperidino- 2-/2-karboxi-etoxi/)-proooxi)-bibenzil, 86 560 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
