186560. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag hatásos új (3-amino-propoxi)-bibenzil-származékok előállítására

1

2

186 560

2-{(3-piperidino-2-/3-karboxi-propoxi/)-propoxi)-bibenzil,

2-((3PÍperidino-2-/3-karboxi-proDÍonil-oxo/)-propoxi)-bibenzil,

2-((3-piperidino-2-/4-karboxi-butiril-oxi/)-propoxi)-bibenzil,

2-((3-piperidino-2-/2-karboxi-ciklobutil-karbonil-oxi/)-propoxi) bibenzil,

2-((3-piperidino-2-/2-karboxi-ciklopentil-karbonil-oxi/)-propoxi)-bibenzil,

2-((3-Piperidino-2-/2-karboxi-ciklohexil-karboniloxi/)-propoxi)-bibenzil,

2-((3pipcridino-2-/2-kurboxi4-cikIohexenil-karbonil-oxií)-propoxi)-bibenzíl,

2 (( 3-/4-karbamoil-piperidino/-2-hidroxi)-pronoxi)-bibenzil,

2-{(3-/4-karbamoil-piperídino/-2-karboxi-metoxi)-pro-poxi)-bibenzil,

2-((3-/4-karba moil-piperidino/-2-/2-karboxi-etoxi/)-propoxi)-bibenzil,

2-((3-/4-karbamoil-piperidino/-2-/3-karboxi-propoxi/)-propoxi)-bibenzil,

2-((3-/4-karba,noil-piperidino/-2-/3-karboxi-propionil-oxi/)-propoxi)-bibenzil,

2-((3-/4-karbamoil-piperidino/-2-/4-karboxi-bntiril-oxi/)-propoxi)-bibenzil,

2-((3-/4-karbamoíI-piperidino/-2-/2-karboxi-cikIobutil-karbonil-oxi/)-propoxi)-bibenzil,

2-((3-/4-karbamoil-piperidino/-2-/2-karboxi-ciklopentil-karbonil-oxi/)-propoxi)-bibenzil,

2-((3-/4-karba moil-pípe rí dinof-2-/2-karboxi-ciklohexil-karbonil-oxi/)-propoxi)-bibenzil, 2-((3-/4-karbamoil-piperidino-2-/2-karboxi4-cildohexen il-ka rbonil-oxi/) propoxi)-biben zil,

A fentiekben a találmány szerint előállítható olyan (I) általános képletű vegyületeket sorolunk fel, melyeknél Rj és R^ jelentése hidrogénatom és R^ jelentése dimetil-aniino-, dietil-amino-, piperidino-, vagy 4-karbamoil-piperidinoesoport.

Hasonlóképpen a találmány szerint előállíthatók az olyan (I) általános képletű vegyületek is, melyeknél pl. R2 jelentése hidrogénatom, de Rl jelentése fluor-, illetve klóratom, metoxi-, metil- vagy dimelil-aminocsoport, vagy R1 jelentése hidrogénatom és R^ jelentése fluor-, illetve klóralom.

Már említettük, hogy a találmány szerint előállítható vegyületek körébe tartoznak az említett vegyületek gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sói. „ A ,,gyógyászatiig elfogadható savaddiciós só fogalmán értjük e leírásban a találmány szerint előállítható (1) általános képletű vegyiileteknek anionnal képzett, nem mérgező hatású sóit.

Ilyen sók pl. e vegyületek hidrogén-kloridjai, hidrogén-bromidjai, szulfátjai, nitrátjai, acetátjai, szukcinátjai, aciipátiai, propionátjai, tartarátjai, maleátiai, oxalátjai, citrátjai, benzoátjai, toluolszulfonátiai, és metán-szulfonátiai.

A trombocita aggregáció meggátlását eredményező kiemelkedő hatékonyságuk folytán a felsoroltak közül különösen előnyösek a találmány szerint előállítható alábbi vegyületek:

2-(/3-dimetil-amino-2-hidroxi/-propoxi)-bibenzil-hidrogén-klorid,

2-f|3-dimetii-a ntino-2 -lűdroxi/-propoxi)-3’-metoxi-bibenzil-hidrogén-klorid,

2-4Í 3-dimetil-amino-2-/3-karboxi-propionil-oxi/)-pro-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

poxi)-bibenzil-hidrogén-klorid, 2-t(3-dimetil-amino-2-/3-karboxtpropionil-oxí/)-propoxi)-3’-metoxi-bibenziI-hidrogén-klorld, 2-(/3-dimetil-amino-2-karboxi-metoxi/-propoxi)-biben zil -hidrogén -kiőrid,

2-((3-dimetil-amino-2-/2-karboxi-etoxi/)-propoxl)-bibenzil-hidrogén-klorid,

2-((3-dimetil-amino-2-/2-karboxi-etoxi/)-propoxi)-3 ’-me toxi-biben zil -hi drogén -ldorid,

A fentiekben felsorolt vegyületek a találmány szemléltetését szolgálják, azok előállítására nem korlátozódik a találmány. A továbbiakban ismertetjük az (1) általános képletű vegyületek találmány szerinti előállítását.

Olyan céllermékeket, melyeknél az (1) általános képletben RJ jelentése hidrogénatom, vagyis az (I) általános képlet körébe tartozó (V) általános képletű — e képletben R , R , és R4 jelentése a már megadott (3-amino-propoxi)-bibenzil-származékokat úgy állíthatunk elő, hogy valamely (III) általános képletű - e képletben R1 és R^ jelentése a inár megadott - epoxiszármazékot reagáltatunk valamely (IV) általános képletű — e képletben R4 jelentése R4H (IV)

a már megadott — aminnal alkalmas oldószerben, mely lehet víz, valamely alkohol, tetrahidrofurán (THF), aceton, stb., szobahőmérséklettől az oldószer forráspontjáig terjedő tartományon belüli reakciohőnrérsékleten. A (III) általános képletű epoxiszármazékot úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű - e képletbe t R és R^ jelentése a már megadott — hidroxi-bibenzil származékot epiklórhidrinnel reagáltatunk aprotikus oldószerben, mely lehet pl. dimetil-formamid (DMF), THF vagy benzol, valamely fétn-hidrid, pl. nátrium-hidrid jelenlétében vagy valamely alkoholban, pl. metanolban vagy etanolban, valamely fém-alkoholát jelenlétében.

A reakcióhőmérséklet ebben az esetben is szoba- , hőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti.

Olyan, célterméket, amelyek (I) általános képletében RJ jelentése karboxi-alkil-karbonilcsoport, vagyis az (I) általános képlet körébe tartozó (VII) általános képleiű i3-amiijo-propoxi)-bibenzilszármazékokat - R , R^ és R4 jelentése a már megadott és Y jelentése 24 szénatomos alkiléncsoport,

4-6 szénatomos 1,2-dkloalkiléncsoport vagy 4-cikIohexén-1,2-iléncsoport — úgy állíthatunk elő, hogy a megfelelő (V) általános képleiű (3-amino-propoxi)-bibenzil származékot valamely (VI) általános képletű — e képletben Y jelentése a már megadott

— savanhidriddel reagáltatjuk, a reakcióelegyet ehhez valamely aprotikus oldószerben, pl. THF-ben forralhatjuk.

Olyan,célterméket, amelyek (I) általános képletében RJ jelentése karboxi-(14 szénatomos)alkilcsoport, vagyis az (I) általános képlet körébe tartozó (X) általános képíetű (3-amino-propoxi)-bibenzilszármazékokat - R , R , és R jelentése a már megadott és n jelentése 1 4 értékű egész szám - úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (IX) általános képletű- e képlethen R , R , R4 és n jelentése a már megadott és R jelentése 14 szénatomos alkilcsoport — (3 amino-propoxi)-bibenzil-származékot lúgos hidrolízis scl kezeljük.

A (IX) általános képletű kiindulási anyagot úgy