186556. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-[(acil-amino)-szulfonil]-azetidin-származékok előállítására
1 185.556 2 sav>benzil-észter 12 ml acetonnal készített oldatával elegyítjük. Az oldatot 30 perc múlva pH 2,5-re savanyítjuk, és cüklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget szárítjuk, bepároljuk, és dietil-éter/hexán elegygyel eldörzsölve összesen 6,83 g cím szerinti vegyüíetet kapunk. B) l-(l-Acetoxi-2-metil-propil)-2-oxo-(3S)-[(benziioxi-karbonil)-amino]-azetidin. 6,83 g l-[(lR)-karboxi-2-metil-propil]-2-oxo-(3S)((benziloxi-karbonil)-amino]-azetjdin 213 ml acetonUrillel készített oldatát 1 95 g réz(H)-acetát monohidráttal és 9 5 g ólom(TV)-tetraacetáttaJ elegyítjük. A zagyot 65 dC-os olajfürdőbe merítjük, és addig keverjük a zagyon átbuboiékoltatott nitrogéngázzal, amíg a kiindulási anyag elreagál. A zagyot szűrjük, és a szilárd maradékot etil-acetáttal mossuk. Az egyesített szűrleteket és mosófolyadékokat vákuumban bepároljuk, és a maradékot 100 ml etil-acetát és 100 ml víz elegyével összerázva oldjuk, a pH-t 7-re állítjuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, szárítjuk és bepárolva 6,235 g cfin szerinti vegyületet kapunk. C) (S)-(2-OxO-3-azetidinil)-karbamidsav-benzil-észter 3,12 g l-(l-acetoxi-2-metil-propil)-2-oxo-(3S)-[(benziloxi-karbonil)-amino]-azetidin 70 ml metanollal és 7 ml vízzel készült oldatát -15 °C-ra hűtjük, és 1,33 g kálium-karbonátot és 0,349 g nátrium-borohidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet -15 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Miután a reakció végbement (körülbelül 2 óra) az elegyet 2 n sósavoldattal pH 7-ig semlegesítjük, és vákuumban bepároljuk. A tömény oldat pH-ját 5,8-ra állítjuk, nátrium-kloriddal telítjük és háromszor extrahaljuk etil-acetáttal. A szerves rétegeket szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot egyesítjük egy hasonló kísérletből kapott anyaggal, és dietil-éterrel eldörzsölve 3,30 g cím szerinti vegyületet kapunk. D) (S)-[2-Oxo-l-(trimetil-szilil)-3-azetidinil]-karbamidsav-benzil-észter. 11 g (S)-(2-oxoJ-azetidinil>karbamidsav-benzil-észtert szuszpendálunk 30 ml acetonitrilben, hozzáadunk 17 ml N-(trimetil-szilil)-trifluor-acetamidot, és a szuszpenziót keverjük, így a cím szerinti vegyület tiszta oldatát kapjuk. Az oldatot szárazra pároljuk, és 200 ml vízmentes acetonitrilben ddjuk. Ezt az oldatot használjuk fel a következő reakciólépéshez. E) (S)-[2-(N-Karbam oil-szül fám oil^2-oxo-3-azetidinilj-karbamidsav-benzil-észter. Az (S)-[2-oxo-l-(trimetil-szilil)-3-azetidinil]-karbamidsav-benzil-észter vízmentes acetonitrillel készített oldatát —30 °C-ra hűtjük, és keverés közben 4,65 ml (klór-szulfonil)-izocianátot adunk hozzá. Az oldatot 1 órát —30 °C-on és 1 órát 0 °C-on keverjük, utána lehűtjük -10 °C-ra, és addig engedünk keverés közben ammóniagázt az oldat felületére, amíg az ddat pH-ja fa kivett minta vízzel való elegyítése után) 7-7,5 lesz. A cím szerinti vegyület ammóniumsójának nagyrésze kiválik, és kiszűrjük. A csapadékot vízben oldjuk, és az oldat pH-ját 2 n nátrium-hidroxldddattal 6,5-re állítjuk. A kevés ddatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrletre etil-acetátot rétegezünk, majd 2 n sósavddattal megsavanyítjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és bepárdva 9,4 a nyerstennéket kapunk, amdynek dvadáspontja 80 c (bomlás). 2. példa (S>[l-(N-Karbamoü-szuifamoil>2-oxo-3--azetidinill-karbamidsav-benzil-észter-nátriumsó 9,4 g (S)-[l-(N-karbamoil-szdfamoil)-2-oxo3-azetidinilj-karbamidsav-benzil-észtert szuszpendálunk metand és víz ele gyében. A pH-t híg nátrium-hidroxid oldattal 6-ra állítjuk, és a metandt eldesztilláljuk. Az oldatot preparatív fordított fázisú kromatográflával tisztítjuk; a cím szerinti sót tartalmazó frakciókat llofilizálva tiszta terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 150 °C (bomlás). 3, példa (S)- l-[N-(N-Izopropil-karbamoil>szulfamoil]-2-oxo-3-azetidinü -karbamidsav-benzil-észter-káliumsó (S)-(2-Oxo-3-azetidinil >karbamidsav-benzil-észtert szuszpendálunk 10 ml acetonitrilben, és 0,94 ml N(trimetil-szilil)-trifluor-acetamidot adunk hozzá. Körülbelül 30 perc keverés után tiszta ddat keletkezik, amelyet - 30 °C-ra hűtünk. Keverés közben cseppenként hozzáadunk 0,39 ml (klór-szulfonil)-izocianátot. Az elegyet 30 percig 0 °C-on keverjük, majd 90 percig szobahőmérsékleten. Utána -10 *C-on cseppenként hozzáadjuk 0,43 ml izopropil-amin 3 ml acetonitrillel készített oldatát, és az elegyet további 1 órát keverjük. Kálium-periluor-butánszdfonát acetonos ddatának majd dietil-éternek és petrdétemek a hozzáadása után 1,7 g amorf szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenzió pH-ját 2 n kálium-hidroxid oldattal 6,5-re állítjuk, szűrjük, és a szűrletet fagyasztva szárítjuk, így 1,17 g nyersterméket kapunk. Ezt az anyagot preparatív nagynyomású fdyadékkromatográfiával tisztítva tiszta terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 155-170 °C (bomlás). 4. példa (S)- l-[N-(Metoxi-karbonil)-szdfamoü]-2-oxo-3-azetidinil - karbamidsav-benzü-észter-nátriumsó Nitrogénatmoszférában 2,2 g (S)-(2-oxo-3-azetídinil)-karbamidsav-benzil-észtert (lásd l.C példa) szuszpendálunk 20 ml tetrahidrofúránban, és 3,4 ml N-(trimetil-szilil)-trifluor-acetamidot adunk hozzá. Miután a szililezett kiindulás anyagbd tiszta ddatot kapunk, bepároljuk, 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, és lehűtjük -30 °C-ra. Keverés közben hozzáadjuk 2,1 g (klór-szulfonil)-karbamidsav-metil-észter 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet 30 percig keverjük 0 °C-on és 90 percig szobahőmérsékleten, majd szárazra párdjuk. A maradékot 50 ml metanolban ddjuk, 10 ml vizet adunk hozzá, és az elegy pH-ját 2 n nátrium-hidroxid ddat hozzáadásával 6-ra állítjuk. A metanolt vákuumban eltávolítjuk, és a vizes fázist etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A vizes fázis fölé etil-acetátot rétegezünk és 2 n sósavddattal megsavanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist még egyszer extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázisokat 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 3
