186556. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-[(acil-amino)-szulfonil]-azetidin-származékok előállítására
1 186.556 2 magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 3,4 g cím szerinti szabad imid-vegyületet kapunk. Ezt 20 ml metanolban oldjuk, szűrjük, és 12 ml 1 mólos nátrium-(etil-hexanoat) oldatot adunk hozzá. Az oldatból 300 ml díetil-éter hozzáadása után 2,5 g cím szerinti vegyület válik ki, amelynek olvadáspontja 106 °C (bomlás). 5. példa (3 SM 3 -[(Fenil-acetil )-amin o]-2-oxo-1 - -acetiainil -szulfonilj-karbamidsav-metü-észter-nátriumsó A) (S)-3-f(Fenil-acetil)-amino]-2-acetidinon. 0,86 g (S)-3-amino-2-azetidinont szuszpendálunk 40 ml tetrahidrofuránban és 5 ml vizet adunk hozzá. Utána hozzáadjuk 1,36 g fenil-ecetsav 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd ezt követően 1,92 g N-[3 -(dimetü-amino)-prOpil]-N’-etil-karbodiimid-hidrokloridot. Az oldat pH-ját 2 n sósavoldattal 4-re állítjuk, és 1 órát keverjük szobahőmérsékleten. A tétrahidrofuránt ledesztilláljuk, és a visszamaradó szuszpenáót megszűrjük, így 1 g (S)-3-[(fenil-acetil)-amino]-2-azetidinont kapunk, amelynek olvadáspontja 182 C (bomlás). B) (3S)-[ 3-[(Feníl-acetil)-amino]-2-oxo-l-azetidinil -szulfonu]-karbamídsav-metil-észter-nátriumsó. 0,82 g (S)-3-[(fenil-acetil)-amino]-2-azetidinont szuszpendálunk 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és 1,4 ml N-(trimetil-szilil)-trifluor-acetamidot adunk a szuszpenzióhoz. Szobahőmérsékleten végzett 30 perc keverés után tiszta oldatot kapunk. Az oldatot 60 perc keverés után szárazra pároljuk, és a maradékot 20 ml tetrahidrofuránban oldjuk. Keverés közben —40 °C-on cseppenként hozzáadjuk 0,69 g (klór-szulfonil)-karbarni<isav-nietil-észter oldatát. Szobahőmérsékleten végzett 90 perc keverés után a reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot 20 ml metanolban oldjuk. Hozzáadunk 5 ml vizet, és utána az elegy pH- ját 2 n nátrium-hidroxid oldat hozzáadásával 6-ra állítjuk. A metanolt ledesztilláljuk, a maradékot vízzel hígítjuk, etil-acetáttal egyszer extraháljuk, utána etil-acetátot rété gézünk fölé, és 2 n sósavoldattal megsavanyítjuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, és bepárolva 0,8 g szabad amin formájú cím szerinti vegyületet kapunk. A cím szerinti vegyidet szabad amin formájából 0,7 g-ot oldunk 20 ml metanolban, és hozzáadunk 5 ml 1 n nátrium-etil-hexanoát oldatot. A kapott oldatot bepároljuk, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsölve 0,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 170 °C (bomlás). 6. példa [3S(Z)]- [3- [(2-Amino4-tiazolil)-0í-(metoxi-ínuno>acetul-amino -2-oxo-l-azetidinil]-szulfonil - -karbamidsav-metil -észté r A) [3S(Z)]-3- [ 2-[(Trifenil-metil)-amino]4-tiazolil -a-(metoxi-hnino)-acetil]-amino -2-oxo-azetidin. 2,50 g (Z> 2-[(trifenií-metil)-amino]-4-tiazalil -a-(metoxi4mino>ecetsavat oldunk 25 ml vízmentes dimetíl-formamidban. Egymás után hozzáadunk 0,863 g 1-hidroxi-benztriazcit, 1,164 g N.N’-diciklohexil-karbodiimidet és 0,485 g 3-amino-2-oxo-azetidint, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten száraz nitrogéngáz alatt 5 órát keverjük. A reakcióelegyet 250 ml vízzel hígítjuk, a pH-t 7,5-re állítjuk, és háromszor extraháljuk egyenlő térfogatú etil-acetáttal. Az egyesített extraktumot vízzel, majd telített vizes nátríum-kloríd oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A nyersterméket SilicAR CC-7 szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, így 2,50 g szilárd anyagot kapunk, Ezt kloroform és hexán elegyéből átkristályosítva 2,31 g cím szerinti vegyülethez jutunk, amelynek olvadáspontja 233—236 C. B) [3S(Z)[- [3- [(2-Amino4-tiazolU)-űí-ímetoxi-imino)-acetil]-amino -2-oxo-l-azetidinil]-szulfonil - -karbamidsav-metil-ész tér. 1,02 g [3S(Z)J-3- [ 2-[(trifenil-metil)amino]-4-tiazolil -a-(metoxi-imino)-acetil]-amino -2-oxo-azetidint szuszpendálunk 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban. Hozzáadunk 0,68 ml N-(trimetil-szilil)-trifluor-acetamidot, és a reakcióelegyből 10 perc keverés után oldatot kapunk. Az oldatot 30 perc múlva bepáraliuk, a maradékot 10 ml tetrahidrofuránban oldjuk és lehűtjük -30 °C-ra. Ezen a hőmérsékleten hozzáadjuk 0,42 g (klór-szu]fonil)-karbamidsav-metil-észter 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet 2 órán át 0 °C-on majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Dietil-éter hozzáadására 1,16 g[3S(Z)]- [3- [ 2-[(trifenil-metil)-amino]-4-tiazolil -a-(metoxi-imino)-acetil]-amino -2-oxo-l-azetidinil]-sztdfonil - -karbamidsav-metil-észter válik ki csapadékként; ebből 1,1 g-ot oldunk 22 ml 70%-os hangyasavban. Szobahőmérsékleten 3 órát keverjük, utána a csapadékot kiszűrjük, és fagyasztva szárítva 0,79 g nyersterméket kapunk. A nyersterméket kromatográfiásan tisztítjuk. A vegyületet vízzel eluáljuk; 10 ml-es frakdókat sédünk. A 15-21. frakciókból 50 mg tiszta terméket kapunk fagyasztva szárítással. A 10-14. és 22-58, frakciókból további 96 mg kevésbé tiszta anyaghoz jutunk. Infravörös spektruma (KBr): 1775, 1660, 1625,1530, 1170,1105, 1030 cm'1. H’-NMR-spektruma (02O): 3,62 (s), 3,83—4,17 (m), 5,17 (g,J4,8 Hz), 5,82 (s). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az I általános képletű 2-oxo-l-[(acil-amino)-szulfonil]-azeti din-származékok és sóik előállítására — a képletben R jelentése aminocsoport, 1—4 szénatomos alkil-aminocsoport, vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoport és R, jelentése fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, fenil-(l—4 szénatomos alkil)-karbonil-csoport vagy (2-amino4-tiazolil)-a-(l-4 szénatomos alkoxi- 4mjno)-acetil-csoport — azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű vegyületet — Rt a fenti jelentésű — az 1 -helyzetben sziluezünk, m^jd a kapott l-szililezett-3-(Rj-NHV2-azeti dinont a) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R amino- vagy' 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, egy III általános képletű izocianáttal — Y könnyen lehasadó csoport ,- előnyösen halogénatom —, majd egy IV általános képletű aminnal - Ra hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporf- reagáltatiuk vagy b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R 1-5 szénatomos alkoxi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 eo 4
