186556. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-[(acil-amino)-szulfonil]-azetidin-származékok előállítására
1 186.556 2 A találmány tárgya eljárás új 04aktám típusú antibiotikumok előállítására. Megállapítottuk, hogy a 0-laktám mag biológiailag aktiválható a magban lévő nitrogénatomhoz kapcsolódó (a) általános képletű szubsztituenssel. A találmány szerint előállított I általános képletű 0-laktám-származékok és sóik számos Gram-negatív és Gram-pozitív baktérium ellen hatásosak. Az I általános képletben R jelentése aminocsoport, 1—4 szénatomos alkil-amino-csoport vagy 1—5 szénatomos alkoxicsoport és Rí jelentése fenil-(l —4 szénatomos alkoxi)-karbonil-s fenil^l —4 szénatomos alkil)-karbonil-csoport vagy (2-amino4-tiazolil)-a-(l-4 szénatomos alkoxi-im ino)-acetil-c söpört. 0-Laktám antibiotikumokat ismertetnek a 2.716.677. számú német szövetségi köztársasági nyílvánosságrahozatali irat, a 867.994. számú belga szabadalmi leírás, a 4.152.432., 3.971.778. és 4.172.199. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások. A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületek különböző szervetlen és szerves bázisokkal sókat képeznek, amelyek előállítása szintén a találmány keretébe tartozik. Ilyen sók az ammóniumsók, alkálifémsók, alkáliföldfémsók, szerves bázisokkal, például diciklohexil-aminnal, benzatinnal (N,N’-dibenzil-etilén-diamin), N-metil-D-glükanunnal, hidrabaminnal [N,N'-bisz(dehidroabietil)-etilén-diamin] és hasonlókkal képzett sók. A gyógyszerészetiieg elfogadható sók előnyösek, bár más sók is használhatók, például a tennék elkülönítésénél vagy tisztításánál. A találmány szerinti vegyületek közül számos kristályosítható vagy átkristályosítható vizet tartalmazó oldószerekből. Ilyen esetekben kristályvizet tartalmazó formák keletkezhetnek. A jelen találmány oltalmi köre kiterjed a sztöchiometrikus hidrátokra, valamint a különböző mennyiségű vizet tartalmazó vegyületekre is, amelyek például liofilizálással állíthatók elő. Az 1-helyzetben (a) általános képletű szubsztituenst és a 3-helyzetben acü-amino-szubsztituenst tartalmazó 0-laktám okban legalább egy kiralitási centrum van — az a szénatom (a 0-laktám-mag 3-heiyzetében), amelyhez az acil-amjno-szubsztituens kapcsolódik. A jelen találmány az előbbiekben leírt olyan ß- Jaktámokra vonatkozik, amelyekben a 04aktám mag 3-helyzetében lévő kiralitási centrum sztereokémiája azonos a természetben előforduló penicillinek (pádéul a G penicillin) 6-helyzetében lévő szénatom és a természetben előforduló cefaminok (például a cefamin C) 7-helyzetében lévő szénatom konfigurációjával. Az I általános kécletű 0-laktámok szerkezeti képleteit úgy rajzoltuk meg, hogy a 3-helyzetben lévő kiralitási centrum sztereokémiáját mutassák. A jelen találmány oltalmi körébe tartoznak az olyan racém keverékek is, amelyek az előbbiekben leírt (Uaktámokat tartalmaznak. A 0-laktám-mag 1-helyzetében (a) általános képlett'] szubsztituenst és a 0-laktáin-mag 3-helyzetében aeil-amino-szubsztituenst tartalmazó 0-laktámok és ezek sói egy sor Gram-negatív és Gram-pozitív szervezet ellen hatásosak. A találmány szerinti vegyületek bakteriális fertőzések (beleértve húgyúti fertőzéseket és légzőszervi vertőzéseket Is) leküzdésére alkalmas szerekként használhatók emlős fajokban, például háziállatokban (kutyák, macskák, tehenek, lovak és hasonlók) és emberekben. Emlősökben fellépő bakteriális fertőzések leküzdésére valamely találmány szerinti vegyidet körülbelül 1,4 mg/kg/nap mennyiségtől körülbelül 350 mg/kg/ /nap mennyiségig, előnyösen körülbelül 14 mg/kg/nap mennyiségtől körülbelül 100 mg/kg/nap mennyiségben adható be az emlősöknek. Valamennyi olyan beadási mód, amelyet eddig használtak penicillineknek és cefalosporinoknak a fertőzés helyére juttatására, alkalmazható a találmány szerinti 0-laktámok új családja esetében is. Ilyen beadási módszer a szájon át, intravénásán, intramuszkulárisan és kúpként való beadás. Egy (a) általános képletű aktiváló csoport úgy vihető be a 0-laktám-mag nitrogénatomjára, hogy a II általános képletű 0-laktámot előbb sziljlezéssel a megfelelő 1-szubsztituált szilil-származékká alakítjuk. A szililező szerekre példaként monoszilil-trifluor-acetamid, (trimetil-szililj-klorid és trietil-amin elegye és bisz(trimetil-szilil)-trifluor-acetamid említhető. A reakciót előnyösen valamilyen inert szerves oldószerben végezzük. A kapott l-szililezett-2-azeüdinont egy III általános képletű izocianáttal — amely képletben Y jelentése valamilyen könnyen lehasadó csoport, előnyösen valamilyen halogénatom — reagáltatunk és utána egy IV általános képletű aminnal - Ra hidrogénatom vagy 1 4 szénatomos alkilcsoport — reagaltatjuk és így a megfelelő olyan 0-laktámot kapjuk, amelyben R aminocsoport vagy 1—4 szénatomos alkil-aminocsoport. Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R I —5 szénatomos alkoxicsoport, az l-szililezett-2-azetidinont V általános képletű szulfonil-karbamidsav-alkil-észterrel — Y a fenti jelentésű és'Rb 1-5 szénatomos alkilcsoport - reagáltatjuk. Ha Rj jelentése (2-amino-4 tiazolil)-a-( 1 -4 szénatomos alkoxi-imino)-acetil-csoport, a találmány szerinti eljárás megvalósítása során az amino-szubsztituenst megvédjük, például trifenil-metü-csoporttal, majd a védőcsoportot szokásos módszerekkel, például savas kezeléssel eltávolítjuk. A kiindulási vegyületek ismertek vagy ismert eljárások szerint állíthatók elő. A következő példák szemléltetik a találmányt: 1. példa (S)-[ 1 (N-Karbamoil-szulfamoil)-2-oxo-3 - -acetidinilj-karbamidsav-benzil-észter A) 1 -[(1 R)-Karboxi-2-metil-propil]-2-oxo-(3S)- [(benzil-o xi-karb onil > ami n o)-azé ti din. 12,98 g 6-amino-penicillánsav, 140 ml víz és 5,18 g nátrium-hidrogén-karbonát szuszpenzióját (amelyből körülbelül 10 perc keverés után sem kapunk tökéletes oldatot) egy adagban hozzáadjuk élénk keverés közben 130 g Raney-nikkel (260 ml zagy, amelyet vízzel pH 8,0-ig mostunk) olajfürdőben 70 C-on melegített szuszpenziójához. Körülbelül 15 perc múlva a zagyot lehűtjük, szűrjük és a szűrletet 5,18 g nátrium-hidrogén-karbonáttal és 11,94 g (klór-hangya-5 10 15 20 55 30 35 40 45 50 55 60
