186538. lajstromszámú szabadalom • Eljárás brómhexim-tartalmú késleltetett hatású gyógyszerkészítmények előállítására
1 186.538 2 5. példa 10 kg 0,6-0,8 mm szemcseméretű, kikerekített borkősav indító magokat forgó üstben bepermetezük 12,5%os alkoholos metakrilsav ésjnetakrilsav-észter kopolimerizátum (Eudragit SK) oldattal. A beburkolt borkősav szemcséket - 1,5% lakk szárazanyag felvitelével — az 1. példában leírtakkal megegyezően brómhexinnel és talkummal vonjuk be. Annyi port viszünk fel, hogy hatóanyagtartalom 12% legyen. 6. példa 15 kg brómhexin-hidrokloridot, 55 kg fumársavat és 9 kg polivinil-pirrolidont 20 percig kockakeverőben keverünk. Hozzáadunk 0,4 kg magnézium-sztearátot és a port rövid keverés után hengeres présen bocsátjuk át, amelyhez szitaberendezéssel ellátott száraz granuláló készülék csatlakozik. A 0,63—1,0 mm-es frakciót alkalmazzuk. A finomabb részeket visszavezetjük, ismét préseljük és törjük. A szitált frakciót örvényréteges berendezésben híg talkumpasztát rászórva kikerekítjük, majd 9 sr metakrilsav és. metakrilsav-észter vegyes polimerizátum (Eudragit SK) és 2 sr akril- és metakrilsav-észter kompolimerizátum 73 arányú izopropanol és aceton eleggyel készült 10%-os oldatával bepermetezzük. A granulátumra vonatkoztatva 8% lakkot és lágyítóként 1% polietilén-glikol 6000-t permetezünk fel. A brómhexin in vitro hatóanyag-felszabadulása: Körülmények: USP XX "paddle-módszer, 100 perc'i,37 °C. 1. óra pH = 1,2 USP-gyomornedv 2-8. óra pH = 5,5 foszfát-puffer. A felszabadulás meghatározását mindig az itt megadott körülmények között végeztük. Eredmény: 1. óra 25% brómhexin 2, óra 44% brómhexin 3. óra 59% brómhexin 4. óra 71% brómhexin 5. óra 80% brómhexin 6. óra 87% brómhexin 7. óra 93% brómhexin 7. példa 8. óra 98% brómhexin. Az i. példa szerinti 19 kg brómhexin hatóanyag szemcséket terelővei ellátott, gyorsan forgó drazsirozó üstben megpermetezzük 900 g metakrilsav- és metakrilsav-észter vegyes polimerizátum (Eudragit SK) és, 900 g hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát (HP 55k) 16,2 kg 7:3 arányú izopropanol és aceton eleggyel készült oldatával Lágyítóként 180 g triacetint adunk hozzá. Szárítás után a brómhexin felszabadulására a következő értékeket kapjuk: 1. óra 12,5% 2 óra 36,2% 3. óra 59,6% 4. óra 69,5% 5. óra 79,0% 6. óra 88,1% 7. óra 94,4% A 2. és 3. órában jelentős feszabadulás-gyorsulás jelentkezik. Az 1., 2. és 4. példák szerint előállított szemcsékre analóg módon juttatjuk fel a következő összetételű bevonatokat: A) akril- és me takrilsav-é szterek kopolimerizátuma (Eudragit retard sR) 30 sr metakrilsav és metakrilsav-észter vegyes polimerizátuma (Eudragit SK) 60 sr polietilénglikol 6000 10 sr B) cellulóz-acetát-ftalát 30 sr _ hidroxi-propil-ceullulóz-ftalát (HP 55K) 60 sr triacetin 10 sr v C) etil-cellulóz-ftalát 70 sr akril- és métákrúsav-észterek kopolimerizátuma (Eudragit retard sK) 20 sr triacetin 10 sr D) etil-cellulóz 10 sr hidroxi-propfl-metil-cellulóz-szukcinát 80 sr triacetin 10 sr 8. példa Az 5. példa szerinti 12 kg brómhexin hatóanyag szemcsékre terelőkkel felszerelt, gyorsan forgó drazsirozó üstben 720 g metakrilsav- és meíakrilsav-észter keverék polimerizátuma (Eudragit SK) 6,4 kg izopropanollal készült oldatát permetezzük. A brómhexin felszabadulására a következő értékeket kapjuk: 1. óra 3,2% 2, óra 14,5% 3. óra 35,5% 4. óra 58,0% 5. óra 74,8% 6. óra 85,3% 7. óra 94,1% 8. óra 100,0% A bórkősav indító magok elkülönítése következtében ezeknél a késleltetett szemcséknél a felszabadulás csak a 3. órától fokozódik. Az ilyen jellegű szemcsék különösen alkalmasak késleltetés nélküli indítószemcsékkel való keveréshez. 9. példa A 3. példa szerinti granulátumokat 0,3% magnézium-sztearát hozzákeverése után 6 mm-es bikonvex, 100 mg súlyú tablettamagokká préseljük. 5 kg magot drazsirozó üstben 25 sr akril- és metakriÿav-észterek kopolimerizátuma (Eudragit retard S*ï), 65 sr hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát (HP 55k) és 10 sr tracetin aceton és izopropanol elegyével készült 10%-os oldatával permetezzük. 6,5% lakk szárazanyagot viszünk a magokra és így a következő felszabadulási értékeket kapjuk: 1. óra 15,5% 2. óra 35,3% 3. óra 57,8% 4. óra 70,0% 5. óra 78,7% 6. óra 85,3% 7. óra 89,2% 8. óra 93,4% Habár ezek a felszabadulási értékek közel azonosak a 7. példa szerinti szemcsék értékeivel, a fenti késleltetett tabletták in vivo vizsgálata során nagyobb mértékben ingadozó brómhenxin plazmaszintet adtak és a szemcsékkel összehasonlítva körülbelül 25%-kal alacsonyabb relatív biológiai hasznosulást'mutattak. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
