186538. lajstromszámú szabadalom • Eljárás brómhexim-tartalmú késleltetett hatású gyógyszerkészítmények előállítására
1 brán jelentősebb károsítása nélkül lehetséges. A tabletta bevétel után néhány másodpercen belül szétesik és a kapszulákkal azonos módon a gömbszerű késleltetett brómhexin részecskék szabaddá válnak (10. példa). A találmány szerinti brómhexin beadási formák kidolgozásával a következő nehézségeket oldottuk meg: a) Olyan elvre bukkantunk, amelynek alapján a brómhexin egyáltalán oldható és oldhatósága független a gyomor- és bélrendszerben uralkodó pH-értékektől. b) Olyan diffúziós bevonatot választottunk, amely a savat az óriási feleslegben jelenlévő bélnedv okozta idő előtti letompítástól órákon keresztül megvédi. A bevonat gondoskodik az oldott brómhexinnek a késleltetett szemcsékből való teljes kijuttatásáról és a gyomor- és bélrendszer különböző szakaszaiban kiegynelíti a brómhexin felszívódásának eltérő sebességét azáltal, hogy először késlelteti, majd a bélrendszer alsó szakaszaiba való előrehaladásnál gyorsítja a felszabadulást; a kidolgozott bevonat tehát a hatóanyag lineáris felszabadulása helyett pH-tól függő felszabadulást tesz lehetővé. A hatóanyagnak célszerűen több száz késleltetett egyszeri adagra, például gömbalakú részecskék illetve szemcsék vagy kerek granulátumok alajában való felosztása kiegyenlíti a gyomor- és bélrendszerben való eltérő tartózkodási időnek és a különböző pH-értékeknek a vérszintre gyakorolt hatását. Az 1. ábra azt mutatja, hogyan alakul a vérszint a találmány szerinti késleltetett készítménynél a nem késleltetett készítménnyel összehasonlítva. ICérleltetés nélküli készítményként brómhexin savas oldatát választottuk, a késleltetett készítmény példaképpen a 7. példa szerinti brómhexin szemcséket tartalmazta. Nyolc betegnél meghatározott átlagérték görbéket ábrázoltunk. A brómhexin vérplazma koncentráció értékeit megfelelő feldolgozásuk után kapilláris gázkromatografálással határoztuk meg. 30 mg brómhexin oldat és a szemcsézett késleltetett készítmény perorális beadása után kialakult brómhexin palzmaszint lefutás összehasonlítása azt mutatja, hogy a késleltetett készítménynél a felszívódás körülbelül egy órával később kezdődik és a plazmaszint maximum körülbelül 0,75 óra helyett (oldat) 3 óra múlva (késleltetett alakul ki. A késleltetett készítmény 3. és 24. óra között részben lényegesen magasabban lévő plazmaszint értékei bizonyítják, hogy több órán keresztül a felszívódás egyértelműen a bélből történik. Ezzel először szolgáltatunk bizonyítékot arra, hogy a brómhexinnek a bélrendszer pH-tartományában való gyakorlati oldhatatlansága ellenére megfelelő intézkedésekkel a felszívódás létrehozható. Késleltetett készítményeknél rendkívül szokatlan eredményt mutat a vérszintgörbék (S x) alatti területek (AUC) összehasonlítása: 0-12 óra 0-24 óra oldat 71,6±24,4 88,1±26,4 késleltetett 83,1±19,9 119,4±35,9 Így említésre méltó módon a késleltetett forma viszonylagos biológiai hasznosulása jobb, mint a reszorpció szempontjából rendszerint legkedvezőbbnek ítélt hatóanyag oldaté. Használható brómhexin késleltetett készítmény megvalósítása megkívánja az optimális késleltetett forma, az optimális sav, az optimális savmennyiség, az optimális bevonatösszetétel és az optimális be2 vonatvastagság megválasztását. A különleges nehézség abban rejlik, hogy ez az öt tényező egymástól függetlenül nem változtatható, hanem egymást kölcsönösen befolyásolják. A következő példákban mutatjuk be a találmány lényegét anélkül, hogy azokra korlátoznánk. 1. példa 10 kg, 0,6-0,8 mm szemcseméretű, kikerkített borkősav indító magokat forgó üstben egyenletesen megnedvesít ünk 10%*os alkoholos polivinil-pirrolidon-oldattal, majd addig szórunk rá 8 sr brómhexinből és 2 sr talkumból álló finoman porított keveréket, amíg a szemcsék ismét szabadon fordulnék. Rövid szárítási szakasz után ismét megpermetezzük ragasztó oldattal és ezt követően a porból adunk hozzá, öszszesen 3kg porkeveréket juttatunk be, és ehhez körülbelül 2,8 kg ragasztó oldat szükséges. A megfelelő hatóanyag-szemcsék 0,7-0,9 mm-esek és körülbelül 18% brómhexint és 75% borkősavat tartalmaznak. A szecséket az. utolsó porréteg felvitele után alaposan szárítjuk. 2. példa Az l. példában megadott körülmények között említett savakat és sókat használjuk. Az említett anyagok kverékei is felhasználhatók savas komponensként. A brómhexinből és savas kémhatású .összetevőből álló felhordandó keverékben az arány a megadott 8:2 arányon kívül a következő értkű is lehet: 10:0, 9:1, 7:3, 6:4, 5:5, 4:6,3:7, 2:8, 1:9. 3. példa örvényTéteges granuláló berendezésben 10 kg porított brómhexint összekeverünk 22 kg porított fumársawal. 25 kg 5%-os hidroxi-propil-metil-cellulóz oldattal (metílén-klorid és izopropanol elegyében) lassú permetezéssel granulátumot alakítunk ki. A szárított,, gömbszerű granulátumok 90%-a 0,6-1,0 mm méretű. A brómhexin tartalom körülbelül 30%. Fumársav helyett citromsav, aszkorbinsav, borkősav, almasav, borostyánkősav, az említett több-bázisú savak mononátrium- és monokáliumsói, nátrium- vagy kálium-hidrogénszulfát is ,használható . A keverék összetételének változtatásával a brómhexin tartalom a következő értékű is lehet: 5%, l-%, 20%, 40%, 50%. 4. példa 15 kg, 0,6-0,8 mm átmérőjű cukorgolyócskákat forgó üstben egyeneletesen megnedvesítünk 5%-os alkoholos hidroxi-propil-cellulóz oldattal, majd addig szórunk rá 7 kg brómhexin-citrátból, 2 kg fumársavból és 1 kg talkumból álló, finoman porított keveréket, amíg a szemcsék ismét szabadon gördülnek. Szárítás és nedvesítés után ismét port adunk hozzá. A port teljes mennyiségének felviteléhez körülbelül 12 kg ragasztóoldat szükséges. Alapos szárítás és szitálás után a brómhexint tartalmazó szemcséket 1%-os hidroxipropil-metil-cellulóz oldatból álló védőfilmmel látjuk el. 186.538 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
