186538. lajstromszámú szabadalom • Eljárás brómhexim-tartalmú késleltetett hatású gyógyszerkészítmények előállítására
1 186.538 2 hoz felhasznált savas indítómagokat bepermetezzük a késleltető lakk oldatával (lásd 5. példa). Ezzel eléijük, hogy a brómhexin feloldásához szükséges sav nem merül ki, illetve bélben oldandó lakk alkalmazása esetén fokozatosan emelkedik. Meglepő és előre egyáltalán nem volt Iáható, hogy a készítményből távozó savas brómhexin oldat hosszabb időn keresztül felszívódásra alkalmas marad, habár például a mikronizált brómhexin is és az emulgeátorokkal szolubilizált brómhexin a bélerendszerbe bejuttatva gyakorlatilag nem szívódott fel. A váratlan jelenség oka esetleg az in vitro is megfigyelt túltelített brómhexin-bélnedv oldat lehet vagy a brómhexin a bélnedvben való diffúzió■ után megközelitőleg molekuldiszperz formában kiválik és ilyen finoman eloszlott formában továbbra is felszívódásra képes. A brómhexin gyógyszerkészítmények dialízis membránjai alapvetően a szokásos, gyomor- és bélnedvben nem oldódó késleltető lakkokból, így etilcellulózból, acetil-cellulózból vagy akrilát-, illetve metakrilát-alapú lakkokból (ismertek Eudragit retard S és Eudragit i retard L kereskedelmi neveken) állhatnak. Mivel az oldott brómhexin közvetlenül a gyomor elhagyása után a felső bélszakaszban különösen gyorsan felszívódik és ez nagyon magas vérszintcsúcsokhoz vezethet, másrészt az alsóbb bélszakaszokban a felszívódási sebesség jelentősen csökken, az említett késleltető bevonat hosszantartó vérszint mellett nagy biológiai felhasználhatóság eléréséhez alkalmatlan. Megállapítottuk, hogy ezek a hátrányok kiküszöbölhetők, ha a diffúziós membránt túlnyomórészt bélnedvekben oldódó és gyomornedvekben oldhatatlan lakkokból építjük fel, így elkerüljük, hogy a hatóanyag először elhúzódva, majd az alsó bélszakaszokban gyorsabban szabadul fel. Többek között 50 s% metakrilsav és metakrilsav-észter keverékpolimerizátumból (savszáma 180-200; Eudagrit S kereskedelmi néven ismert) és 50 s% hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalátból (HP 55 kereskedelmi néven ismert; mindkettő úgynevezett bélnedvben oldódó lakk) álló összetétel különösen előnyösnek bizonyult. A gyógyszerkészítmények bevonásához például mindkét komponens 20— 15%-os oldatát alkalmazzuk. Habár az ilyen jellegű bevonat csak úgynevezett bélnedvekben oldódó komponensekből áll, a bélrendszer felszívódásához alkalmas részében meglepő módon a bevonat nem oldódik fel. Az, hogy ilyen jellegű bevonatok egyáltalán lehetségesek, sőt ebben az esetben különösen alkalmasak, két okból meglepő: 1) a 24 15 490 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírás és a 23 36 218 számú német szövetségi köztérsasági közzétételi irat szerint stabil bevonat előállításához legalább 30, illetve 15%, a gyomor- és bélnedvekben oldhatatlan bevonat alkotórészek szükségesek; 2) Nem volt előre látható, hogy 100% bélnedvben oldódó lakk esetén is diffúzió egyáltalán létrejön, mivel a gyógyszerkészítmény belsejében a sav állandóan oldódik és a membránon keresztül diffundál. Bélben oldódó lakk-komponensként a fent már említett mellett az összes, úgynevezett gyomornedvnek ellenálló lakk, például cellulóz-acetát-ftalát, etil-cellulóz-ftalát, hidroxi-propil-metil-cellulóz-metildnát, cellulóz-acetát-szukcinát, hidroxi- propil-metií-cellulóz-hexahidro-ftalát, cellulóz-acetát-hexahidro-ftalát, hidroxi-pripul-metil-celluló-trimellitát vagy metakrüsav-metakrilsav-észter keverékpolizmerizátum (savszáma: 300-330; .Eudragit: L) magában vagy keverőkükben használható. A bélnedvben oldódó lakk meghatározott hányadát helyettesíthetjük a gyomroban, valamint a bélben oldhatatlnan lakkal is anélkül, hogy az optimális hatású elnyújtott forma hatékonysága jelentős mértékben romlana. Ilyen lakként :akrüát-, illetve metakrilát-alapú lakkok alkalmasak, ámelyek Eudragit retard S és Eudragit retard L kereskedelmi néven ismertek. A savban és bélnedvben oldhatatlan lakkkomponensek aránya 50 s%-ig, előnyösen30 s%-ig, etil-cellulóz esetén 14 s%-ig terjedhet. összefoglalva megállapíthatjuk, hogy a brómhexin szokatlan tulajdonságai (az oldhatóság szélsőségesen nagy pH-függése, gyakorlatilag 4 pH-értéktől oldhatatlna) meghatározott, pH-tól függő felszabadulás irányítást lehetővé tevő, különlegesen kialakított dialízis membránt tesznek szükségessé. A bevonat összetételét úgy választjuk meg, hogy 4,0-ig terjedő pH-tartományban a felszabadulás késleltetett legyen és e fölött a pH növekedésével a hatóanyag felszabadulása gyorsuljon. A gyomorban és a különböző bélszakaszokban a gyógyszerek tartózkodási ideje és a pH-érték személyenként és adott személynél különböző időpontokban erősen eltérő. A felszabadulás éH-értéktől való függősége tehát a vérszint időbeli lefutásában is nagy különbségeket mutatnak. Ha brómhexin teljes adagját több száz önálló, apró késleltetett készítményre osztjuk el, a akkor a késleltetett készítménynek a gyomor- és bélrendszeren való statisztikusan egyenletes, messzemenően reprodukálható áthaladását tesszük elehetővé. Az egyes betegeknél jelentkező pH-érték-változás különbségeinek és a gyomor- és bélmozgások kihatását a brómhexin vérszintre így messzemenően kiegyenlíthetjük. Meghatározott pH-értéktől függő felszabadulási irányítási elvének megvalósulásánál brómhexin esetében előnyben részesítendők a gömbalakú részecskék, így kerekített granulátumok vagy szemcsék a bikonvex, dializis-membiánnal bevont tablettákkal szemben, A találmány szerint megnevezett bevonatok, illetve burkolatok a szokásos segédanyagokat, így lágyítókat, nedvesítőszereket és színezékeket tartalmazhatják. Alkalmasak a farmakológiailag ártalmatlan lágyítók, például ftálsav-, foszforsav- és citromsav-észterek és polietilén-glikolok, előnyösen glicerin-triacetátot és ricinusolajat használhatunk. A dialízis membránnak a gyógyszerformára való felvitelét ismert módon valósíthatjuk meg A műveletet gyorsan forgó üstben vagy örvényréteges eljárással a diffúziós membránt képező lakkoldat permetezésével végezhetjük. A brómhexin hatóanyag adagtartománya 5-100 mg, előnyösen 15-60 mg Az előzőekben ismertetett eljárással előállított előnyös gömbalakú részecskéket a diffúziós membránnal való bevonás után például kemény zselatinkapszulákba töltjük. Lehetséges különböző mértékben késleltetett szemcséket, illetve részecskéket is összekeverni és adott esetben késleltetés nélküli hatóanyag részecskékeket, illetve szemcséket úgynevezett indító adagként hozzáadni. A késleltetett brómhexin részecskéket egyéb gyógyszerészeti segédanyagokkal is összekeverhetjük és tablettákká préselhetjük. Ez az 1 mm átmérő alatti részecskéknél, illetve szemcséknél a diffúziós mem-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
