186523. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin származékok előállítására
1 2 dául prazosin), 0-adrenerg blokkoló anyagok (például propanol vagy atenolol), diuretikumok (például minoxidil vagy hidrallazin, továbbá 4) ismert vérlemezke-aggregációt gátló hatóanyagok, például dipirdamo], anturan, szulfinpirazon, tixlopidin és O-acetil-szalicilsav. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A "petroléter" megjelölésen 60-80 °C forráspontú frakciót értünk. Amennyiben egyebet nem közlünk, a bepárlást csökkentett nyomáson (kb. 15 Hgmm nyomáson) végeztük. 1. példa 2,32 g nátnum-hídrid (50 súly%-os ásványiolajos diszperzió) 25 ml dimetii-formamiddal készített szuszpenziójálioz 0—5 °C-on 3,4 g 2-dimetilamino-etán-tiol-hidiokioridot adunk. A hidrogénfejlődés megszűnése után az, elegyhez 4,0 g 2-klór-3izoprogil-kinolint adunk, és a reakcióelegyet 5 órán át 80 C-on tartjuk. Ezután az elegyet 500 ml jeges vízbe öntjük, majd háromszor 12 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az. etil-acetátos extraktumot egymás után 100 ml vízzel és 100 ml telített, vizes náíriiim-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Az olajos maradékot 70 g bázikus aluminium-oxidon (Brockmann Hl minőségű adszorbens) kromatografáijuk, eluálószcrkénl növekvő mennyiségű kloroformot tartalmazó petroléiert használunk. A 20 teif.% kloroformot tartalmazó petroléteres eluátumot bepároljuk, az olajos maradékot di etil-éterben oldjuk, és az oldathoz a csapadckkiválás teljessé válásáig éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, majd etanol és dietil-étei elegyébő! kristályosítjuk 164 167 °C- on olvadó 2-(2-dimetilamino-etil-tio)-3-ízopropiI-kinolin-hidrokloridot kapunk. Hozam:45%. A kiindulási anyagként felhasznált 2-klór-3-izopropii-kinolint a következőképpen állítjuk elő: 85 ml foszfor-kloridba 0-5 °C-on, keverés közben 15,2 ml dimetil-formamidot csepegtetünk, majd az elegyet 30 percig 0-5 °C-on keverjük. Ezután az elegyhez 15 g izovaleril-anilidet adunk. A reakcióelegyet 16 órán át 75 °C-on tartjuk, majd lehűtjük, 3 liter jeges vízbe öntjük, és négyszer 250 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot egymás után 200 ml vízzel és 200 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Az olajos maradékot 500 g szilikagélen (Merck 7730 minőségű adszorbens) kromatografáljuk, el u ál ószerként növekvő mennyiségű kloroformot tartamaző petrolétert használunk. A 30 térf.% kloroformot tartalmazó petroléteres eluátumot be pároljuk. A viszkózus, olajos maradékot további tiszti tás nélkül használjuk fel a reakcióban. 2-5. példa 2. példa 31,68 g nátrium-hidrid (50 súly%-os ásvány olajos diszperzió) 500 ml dimetil-formamíddal készített szuszpenziójához 0-5 °C-on 58,40 g 80 súly%-os 2-dimetilamírio-etán-tiol-hidrokloridot adunk. A hidrogénfejlődés megszűnése után az elegyhez 72,70 g 2-klór 3-fenü-kinolin 100 ml dimetil-formamíddal készített oldatát adjuk, és a reakcióelegyet 5 órán át 75 °C-on keverjük. Ezután az elegyet 4000 ml jeges vízbe öntjük, majd hatszor 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot egymás után 1000 ml vízzel és 100- ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. Az olajos maradékot 1200 g bázikus alumínium-oxidon (Brockmann III. minőségű adszorbens) kromatografáijuk, eluálószerként növekvő mennyiségű kloroformot tartalmazó petrolétert használunk. A 10 térf.% kloroformot tartalmazó petroléteres eluátumot bepároljuk. A kapott szilárd maradékot 800 ml etanolban oldjuk, és az oldathoz 25,2 ml tömény sósavoldatot adunk. Az etanolt lepároljuk, és az olajos maradékból toluollal végzett azeotrop desztillációval eltávolítjuk a vizet. A kapott szilárd anyagot etanol és díetil-éter elegyéből átkristályosítjuk, majd kevés hideg acetonnal mossuk. Szilárd anyagként 2-(2-dimetil-amino-etil-tio)-3-fenil-kinolin-hidrokloridot kapunk, op.: 195- 198 °C. Hozam: 84%. A fenti eljárással állítjuk elő a megfelelő 2-klór-3- -(szubsztituált fenilj-kínolín-származékokból kiindulva az I. táblázatban felsorolt (1) általános képletű vegyületeket. A képletben A -CHj-CH*- csoportot, R2 és R5 metilcsoportot, R4 és R5 hidrogénatomot, R1 pedig R-feni! csoportot jelent, és az utóbbi csoportban R jelentése az I. táblázatban megadott. 1. táblázat A példa sorszáma R ~5S~...... Op.°C 3. P F HC1.1/4 HjO [98-201 4. p-Oli HCl 165-166 5. t>-OCH3 un 214-216 2tnelil4-lia/olil-A kiindulási anyagokként felhasznált 2-klór-3- -(szubsztituált fenilj-kinolin-származékokat a következőképpen állítjuk elő: Anilidek előállítása: 10 g o-metoxi-feníl-ecetsav, 10 ml oxalil-klorid és 2 csepp dimetil-formamid elegy ét 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oxalil-klorid fölöslegét lepároljuk, a maradékot 20 ml metilén-dikloridban oldjuk, és az oldatot keverés közben 5,6 g anilin és 6,1 g tretil-amin 50 ml metilén-dikloriddal készített, jéghideg oldatába csepegtetjük. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd egymás után 25 ml 2 mólos sósavoldattal és kétszer 25 ml vízzel mossuk. Az elegyet magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd a metilén-kloridot lepároljuk, és a maradékot etil-acetát és petroléter elegyéből kristályosítjuk. 204-206 °C-on olvadó o-metoxi-fenil-acetanilinidet kapunk. Hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket: p-fluor-fenil-acetanilid, op.: 128-131 °C (toluolból átkristályosítva), és p-tolil-aeetanilid, op.: 144-147 °C (toluolból átkristályosítva). Klór-kinolin-származékok előállítása : Az 1. példában a 2-klór-3-izopropil-kinolin előállításánál ismertetett eljárással állítjuk elő a II. táblázatban felsorolt 2-kIór-3-(R-fenií)-kinolinokat a megfelelő amlid-származékokból. 186.523 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
