186522. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxi-alkil-aminok fenolétereinek előállítására
1 2 » A találmány tárgya (I) általános képletű fenoléterek - e képletben Rí és Rj együttesen oxigénatomot jelent, vagy R| jelentése hidrogénatom és R* jelentése hidroxilcsoport, R4 jelentése 1 -6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, Rj jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy 2-5 szénatomos acil-amino-csoport, és n értéke 3 vagy 4 -továbbá e vegyületek savaddiciós sóinak előállítására. A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy egy (1) általános képletű ketont - az (1) általános képletben Rj és n jelentése az (I) általános képletre megadottal azonos - alkálikus kémszer jelenlétében, oldószerben, így például vízben, etanolban, valamilyen polialkoholban vagy poliéterben epiklórhidrinnel reagáltatunk, az így nyert (2) általános képletű epoxidot — a (2) képletben n és Rj jelentése az (I) általános képletben megadottal azonos — R4NH2 összegképletű aminnal — e képletben R4 jelentése az (1) általános képletre megadottal azonos — kölcsönhatásba hozzuk, s kívánt esetben az így kapott (1) általános képletű vegyületet - melyben R, és R2 együttes jelentése oxigénatom — nátríum-bór-hidriddel redukáljuk. A találmány szerinti eljárás két lépésből áll. Az első lépésben készítünk egy (1) általános képletű vegyületet, melyben Rj és R2 együttes jelentése oxigénatom, és kívánt esetben e terméket a második lépésben alakítjuk át olyan (I) általános képletű vegyületté, melyben Rí jelentése hidrogénatom, R2 jelentése pedig hidroxilcsoport. Azon (I) általános képletű vegyületeket, melyekben Rj és R2 együttes jelentése oxigénatom, az A reakcióvázlat szerint két lépésben készítjük. Kiindulási anyagként az (1) általános képletű, orto-helyzetű hidroxíicsoportot tartalmazó keton szolgál. Abban az esetben, ha n értéke 3, akkor az (1 ) általános képletű ketonok — ahol Rj jelentése az (I) általános képletben megadottal azonos - az irodalomból ismertek (J. Org. Chem. 28, 3 25 j 1963, J. Chem. Soc. 1964,2816). Abban az esetben, ha n értéke 4, akkor az (1) képletű ketonokat - ahol R5 jelentése az (I) általános képletben megadottal azonos - a B reakcióvázlat szerint orto-bróm-anizolból és cíklopentanonból állíthatjuk elő. A (3a) és (3b) általános képletű ketonok elegyének előállítási módja az irodalomból ismert (Tetrahedron 21, 95 /1972/), az elegynek alkotórészeire való szétválasztása azonban nehézkes. úgy találtuk, hogy ha a (3a) és (3b) általános képletű ketonok keverékét demetilezőszerrel, így például bór-tribromíddal hozzuk kölcsönhatásba, akkor csak a (3b) képletű vegyület demetileződik, a (3a) képletű keton azonban elbomlik. Ennek következtében könynyűvé válik a keverék alkatrészeinek elválasztása, és azon (1) általános képletű ketonok előállítása 50% körüli hozammal,melyek képletében n értéke 4, Rj jelentése pedig az (I) általános képletben megadottal azonos. Ha az (1 ) általános képletű ketonokat epiklórhidrinnel reagáltatjuk alkálikus kémhatású anyag, például nátrium-karbonát jelenlétében, oldószerben, így például vízben, etanolban, vagy valamilyen polialkoholban, például dietilénglikolban vagy 2-metoxi-etanolban, 50-120 °C hőmérsékleten, akkor a (2) általános képletű epoxidokhoz jutunk, melyek képletében n és R5 jelentése az (I) általános képletben megadottal azonos. Ha a (2) általános képletű epoxidokat R4NH2 összetételű aminnal - ahol R4 jelentése az (1) képletben megadottal azonos - reagáltatjuk oldószerben, így például kis molekulasúlyű alifás alkoholban, például etanolban, 50-120 °C hőmérsékleten, akkor olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben Rí és R2 együttes jelentése oxigénatom. Ha e termékeket például nátrium-bór-hidriddel, kis molekulasúlyú alifás alkoholban mint oldószerben redu-. káljuk, olyan (1) általános képletű vegyületekhez jutunk, amelyekben R, jelentése hidrogénatom, Rj jelentése pedig hidroxilcsoport. Mindkét esetben, ha az (I) általános képletű vegyületeket megfelelő oldószer jelenlétében, ásványi vagy szerves a megfelelő savaddiciós sókat kapjuk. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 1 -(5,6,7,8-Tetrahidro-8-oxo 1 -naftil-oxi)-2-hidroxi-3-terc-butil-amíno-porpán előállítása (CM 72 85 jelű vegyület) a) lépés: 1-(5,6,7,8-Tetrahidro-8-oxo-l-naftil-oxi)-2,3-epoxi-propán előállítása 3,2 g 8-hidroxí-l-tetralon, 20 ml epiklórhidrin és 20 ml 2-metoxi-etanol oldatát 80 °C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten 1,8 g nátrium-karbonátot adunk hozzá, majd 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezt követően vizet teszünk hozzá és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, megszárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot szüikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluáláshoz diklór-metánt alkalmazunk. így az a) lépés cím szerinti termékét 3 g hozammal kapjuk, s ezt közvetlenül használjuk a b) lépés végrehajtásához. b) lépés: CM 7825 jelű vegyület előállítása 3 g a) lépésben készült epoxid, 2,5 g terc-butil-amin és 50 ml absz, etanol elegyét 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána az oldószert lepároljuk, és a maradékot hág sósa vval felvesszük. A vizes, savas fázist éterrel extraháljuk, és utána 9 pH értékig lúgosítjuk. Ekkor ismét éterrel extraháljuk, az éteres fázist szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A szilárd lepárlási maradékot diizopropil-éterből átkristályosítva 1,6 g hozammal jutunk a b) lépés címbeli termékéhez, mely krémszínű kristályokat alkot, op.: 76-80 °C. 2. példa 4-(2-Hidroxi-3-terc-butil-amino-1 -propoxí)-6,7,8,9- -tetrahidro-5H-benzo-cikloheptán-5-on előállítása (CM 7630 jelű vegyület, az (I) általános képletű vegyületben Rj+R2 = 0, R4 = C(CH3)3,n=4, Rs =H) a) lépés: 4-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo-ciklo-heptén-5-on előállítása (I) általános képletű vegyület, n =4) P. Caubert és munkatársa (Tetrahidron 21, 95 /J 972/) közleménye szerint orto-bróm-anizolból és cíklopentanonból kiindulva előállítjuk a (3a) és (3b) általános képletű ketonok keverékét, forráspont 124- 130 °C 1,2 Hgmm nyomáson. ^ Ennek a keveréknek 4,2 g-ját 50 ml diklór-metán-186.522 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
