186515. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos amid-oxim-származékok előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás heterociklusos amid-oxini-származékok és az ezeket a vegyiileteket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Amid oxinrokat már leírtak a szakirodalomban, például a 74 01 286 számú francia szabadalmi leírásban és a bejelentő által benyújtott 78 11 024 számú francia szabadalmi leírásban. A találmány szerinti vegyületek I általános képletűek^aho! R hidrogénatomot vagy metilcsoportot és R l-oxo-lH-izokonolin-2-il-, 2-oxo-2H-kinolín-l-il-, 2,3-dihidro-lH-indol-lH-il-, l,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-izoindol-2-il-, lH-indol-1-il-, l-oxo-l,3-dihidro- 2H-izoindol-2-il-, 2-oxo-3,4-dihidro-2H-kinolin-l-iI-, 5-klór-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-l-il-, 5-klór-2-oxo-3-feniI-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-1 -il-, 4-klór-l-oxo-lH-izokinolin-2-il- vagy 3-metil-2- -oxo-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-l-il-csoportot jelent. A találmány szeinti vegyületek a mellékelt reakcióvázlatnak megfelelően állíthatók elő. Eszerint egy RH általános képletíí vegyületet II általános képletű nitrillel — ahoi R és R jelentése a fenti — reagáltatunk nátrium-hidrid jelenlétében, oldószerben, mint dimetil-formamidban, majd a kapott III általános képletű nitrilt — ahol R és R jelentése a fenti — hidroxil-amin-hidrokloriddal reagáltatjuk oldószerben, mint alkoholban, megfelelő bázis jelenlétében és így az I általános képletű vegyülethez jutunk. A kiindulási vegyületek az irodalomból ismertek. Az alábbi példa a találmány bemutatására szolgál. Az elemzések és az infravörös (IR és mágneses magrezonancia (NMR) spektrumok igazolják a vegyületek szerkezetét. Példa 1. a-(l-Oxo-lH-izokinolin-2-ii)-a-metil-acetonitril 250 ml-es lombikba bemérünk 3,4 g (0,07 mól) 50%-os nátrium-hidridet, 50 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendáljuk és cseppenként, keverés közben, vízmentes nitrogénatmoszférában hozzáadunk 100 ml vízmentes dimetil-formamidban oldott 10 g (0,069 mól) izokarbosztirilt (l-izokinilinon). Környezeti hőmérsékleten való 1 órás keverés után a reakció befejeződik. Az oldatot cseppenként 7,16 g (0,08 mól) 2-klór-propiononitril 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült -10 °C-ra lehűtött oldatához adjuk.-10 °C-on 1 óra hosszat keverjük, majd a reakcióelegyct szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és vízmentes nitrogénatmoszférában éjszakán át állni hagyjuk. 1 A dimetil-formaidot csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot vízzel felvesszük, majd éterrel extraháljuk. A vízzel mosott és magnézium-szulfát felett szárított* szerves fázis olaj, amelyet oszlopon tisztítunk (szilikagél, kloroform-benzol 5:5 arányú clegyével és kloroformmal). Ekkor 9,9 g cím szerinti terméket kapunk, ami az elméleti kitermelés 72%-a. 2. a-( 1 -Oxo-1 H-izokino]in-2-il)-0í-acetamid-oxim 500 ml-es lombikba a fenti nitrilből bemérünk 9,8 g-ot (0,049 mól), 3,5 g (0,05 mól) hidroxil-anűnhidrokloridot és 15 ml vízmentes etanolt. A szuszpenziót nitrogénatmoszférában keverjük és közben cseppenként nátrium-etilát-oldatot adunk hozzá (az utóbbit 1,15 g nátrium (0,05 mól) és 50 ml etanoi reagáltatásával állítjuk elő). A keveréket ezután 4 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Az etanoi lepárlása után a maradékot 100 ml vízzel eldörzsöljük. A terméket háromszor vízzel mossuk, majd szárítjuk. Etanol-metanol 8:2 arányú elegyből átkristályosítjuk. Szűrés, éteres mosás és 60 °C-on vákuumban való szárítás után 8,3 g terméket kapunk, ami az elméleti kitermelés 73%-a. Olvadáspont = 179-180 °C. 3. A vegyület hidrokloridja A fenti bázis 8 g-ját (0,0346 mól) 100 ml vízmentes etanolban szuszpendáljuk és kis feleslegben sósavas étert adunk hozzá. A kapott áttetsző oldathoz 100 ml étert adunk és keverés közben a terméket kristályosodni hagyjuk. Szűrés, éteres mosás és 60 °C-on vákuumban való szárítás után a 8,4 g terméket kapunk, az elméleti kitermelés 91%-át, amelynek olvadáspontja 18—185 °C (bomlás közben). TÁBLÁZAT • I általános képletű vegyület Vegyület R R’ 01vadáspőnt°C 1. a képletű csoport -CH3 bázis: 179-180 HC1: 182-185 2. b képletű csoport-CH3 bázis: 187-188 3. c képletű csoport -CH3 bázis: 150-151 HC1: 178-179 4. d képletű csoport -CH3 bázis: 223-225 (bomlás) 5. e képletű csoport -H . bázis: 138-139 6. f képletű csoport H . bázis: 210-212 7. g képletű csoport H bázis: 224-226 (bomlás) 8. f képletű csoport CH3 bázis: 175-176 (bomlás) 9. h képletű csoport CH3 bázis: 199-200 10. i képletű csoport CH3 bázis: 210-211 11. j képletű csoport CH3 bázis: 160-161 12. k képletű csoport CH3 bázis: 184-185 13. 1 képletű csoport CH3 bázis: 185-186 A találmány szerinti végyületekkel farmakológiái próbákat végzünk. Az akut toxieitást egereken intraperitoneális (ip.) injekció után hatorázzuk meg. Az LDrn érték (a halálos dózis fele) 200-1000 mg/kg ip. A depresszió elleni hatásosságot a rezerpinnel kiváltott szemhéjesüggés (ptózis) gátlásának próbájával határozzuk meg (Gourat C. és munkatársai, J. Pharmacol. (Paris) 8,333-350/1977/). A CDI Charles River törzsű, 18-22 g-os hím egerek egyidejűleg kapják a vizsgálandó termékeket vagy az oldószert (intraperitoneálisan) és a rezerpint (4 mg per kg, szubkután). 60 perc múlva a szemhéjesüggés fokát minden egérnél ötpontos skála (0-tól 4-ig) út-, ján értékeljük. Minden dózisra kiszámítjuk az adott pontok átlagát és a kontroll csoportokhoz viszonyított eltérés százalékát. Minden termékre grafikusan határozzuk meg az 186.515 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
