186494. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-dihidaropiridin-származékok előállítására
a ihm ai 10 vagy intramuszkuláris injekció vagy végbélkúp alakjában, akár orális, pl. tabletták, porok, szemcsék, kapszulák, nyelv alá helyezendő tubletták vagy szirupok formájában. A beadandó vegyület mennyisége függ a betegség körülményeitől, a kezelt személy életkorától és súlyától, valamint a beadás mójától. A napi adag felnőtteknek általában 0,1-1,000 mg, célszerűen 1-100 mg hatóanyag. A vegyületek gyógyszerkénti kikészítése ismert módon végezhető. A továbbiakban a találmány szerinti eljárás előnyös foganatoBitási módjait szemléltető néhány példái ismertetünk, megadva a kiindulási anyagok ismert módon történő előállítását is. A termék azonosíthatósága céljából a fizikai jellemzői közül megadjuk az IR-spektrumot, az UV-spektrumot, illetve az NMR-spektrumol. A kiindulási anyag előállítása: A. példa 25 g 4,4-dimetoxi-acelecetsav-metilésztert, 150 ml 2-propoxi-etanolt és 50 g 4A molekula szitát összekeverünk és az elegyel rázás közben 12 órán át reagáltatjuk. A reakcióelegyet szűrjük, a szürletet csökkenteti nyomáson bepároljuk a maradékot vákuumban desztilláljuk és ily módon 25 g 4,4-dimetoxi-acetecetsav-ßpropoxi-etilésztert nyerünk színtelen folyadék formájában. IR-spektrum (folyadékfilmen): 2950, 1750, 1730, 1660, 1445, 1315, 1220, 1100, 1070, 995 cm-1. NMR-spektrum (90 MHz, CDCb): é 0,9- (t,J = 7Hz, 3H); 1,6 (m, 2H); 3,45 (m, 8H); 3,65 (s, 2H); 3,72 (t,J = 4-5 Hz, 2H); 4,33 (t,J = 4- 5Hz, 2H); 4,65 (s, 1H). Az így nyert 24,8 g 4,4-dimeloxi-acelecetsav-/)-propoxi-etilészlert 15,1 g m-nitro-benzaldehiddel, 0,5 ml piperidinnel, 0,5 ml ecetsavanhidriddel és 50 ml benzollal összekeverjük, és 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával azeotróp dehidratációs feltételek biztosítása mellett forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson frakciónál! desztillációval eltávolítjuk. A mardékból az olajos közeget elkülönítjük és oszlopkromatografálássa] tisztítjuk szilikagélt és eluólószerként hexán és etil-acetát 3:1 arányú keverékéi használva; ily módon 24 g 2-(mnilro-benzilidén)-4,4-dimeloxi- acetecetsav -gpropoxi-etilé8zterl nyerünk világosságra színű olajos anyag formájában. UV-Bpeklrum (metanolban): Xau =- 266 nin. IR-spektrum (folyadékfilmen): 2950, 28B0, 1720, 1610, 1530, 1450, 1350, 1250, 1200, 1100, 985, 905, 810, 753, 680 cm'1. NMR-spektrum (90 MHz, CDCla: í 0,93- (t,J = 8Hz, 3H); 1,58 (m, 2H); 3,35(t,J = 8Hz, 2H); 3,45 (s, 6H); 3,68(t,J = 5Hz, 2H); 4,42(t,J = 5Hz, 2H); 4,96-5,12 (szinglet-pár, 1H); 7,4-8,4 (m, 5H). B. példa Az A példa első részében ismertetett módon előállított 24,8 g 4,4-dimeloxi-acelecetsav-0-propoxi-etil-észtert 20 ml 2-propoxí-elanolban feloldunk, majd 4 órán ét ammóniagázt fúvatunk keresztül az oldaton. Miután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, az ammónia eltávolítására vákuumban tovább desztilláljuk; ily módon 23 g 4,4-dimeloxi-3-amino-krotonsav-0 propoxietilésztert nyerünk. Forráspont: 153— 165 °C/2- Hginm. IR-spektrum (folyadékfilmen): 3460, 3350, 2950, 1670, 1620, 1560, 1445, 1365, 1345, 1270, 1165, 1000, 790 cm’1. NMR-spektrum (90 MHz, CDCLa): á 0,9- (t,J = 7Hz, 3H); 1,58 (m, 2H); 3,35(t,J = 7Hz, 2H); 3,45 (s, 6H); 3,65(1,J = 5Hz, 2H); 4,4( .,J = 5Hz, 2H) 4,53 (s, 1H); 4,65 (s, 1H). A c.élvegyületek találmány szerinti előállítása: 1. példa a) 4,0 g 2-(m~nitro-benziIidén)-4,4-dimeloxi- acetecetsav-fl-propoxi-etilészterl és 1,3 g 3-amino-krotonsav-etilésztert 30 ml etanolban feloldunk, s az elegyel rázás közben 8 órán át 80-90 °C hőmérsékleten reagáltatjuk. Az etanol frakcionálására a reakcióelegyel csökkentett nyomóson bepároljuk, a maradékból az olajos közeget elkülönítjük és oszlopkromatogrófiásan tisztítjuk, Bzilikagélt és eluáló szerként hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegvét használva. Ily módon 4,5 g 4-(m-nitro-fenil)-2-dimetoxi-metil-6-metil-líá-dihidropiridin-SjS-dikarbonsav-S-ö-prcpoxi-elilészler-5-etilé8Ztert nyerünk világossárga olajos anyag formájában. UV-speklrum (metanolban): Xau = 225, 355 nm. NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-dí): & 0,8(t,J = 8Hz, 3H); l,18(t,J : 7Hz, 3H); 1,45 (m, 2H); 2,35 (s, 3H); 3,3(t,J = 8Hz, 2H); 3,4 (s, 6H), 3,52(t,J = 4Hz, 2H); 4,l(q,J = 7Hz, 2H); 4,12(1,J = 4Hz, 211); 5,03 (s, 3H); 5,95 (s, 1H); 7,35-8,3 (m, 4H); 8,74 (s, 1H). b) 4,4 g 4-<nitro-fenil)-2-dimetoxi-melil-6-metil-l ,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3- /S-propoxi-etilészler-5-etilésztert 50 ml acetonban feloldunk és 10 ml 6n sósavat adunk hozzá. Az elegye! 3 órán ót szobahőmérsékleten, rázás közben reagáltatjuk. Ezt követően e reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával semlegesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot etil-aceláttal exlraháljuk. Az extraktumol vízzel átöblítjük, szárítjuk, majd csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert. A tnaradé-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
