186492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-/benzil-4-piperidino/-1-/4-halogén-fenil/-1-propanol és sói, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 186492 4 A találmány tárgya eljárás 2-(benzil-4- piperidino)-l-(4-halogén-fenil)-l-propanol, savaddíciós sói és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti vegyületek szabad bázis formában I általános kópletűek, ahol X halogénatomot jelent. Parmakológiailag elfogadható savakkal képezett addlciós sóik előállítása szintén a találmány körébe tartozik. A találmány szerinti vegyületek (í)eritromódosulatúak. Az I általános képletű vegyületek a találmány szerint a mellékelt reakcióvázlat szerint állíthatók elő. Egy II általános képletű 4-halogén-propiofenont brómmal reagáltatunk oldószerben, például kloroformban és Így brómozott származékot kapunk. Az utóbbit 4- -benzil-piperidinnel reagáltatjuk oldószerben, például etanolban, bázis, például nátrium— karbonát jelenlétében. Végül a képződött IV általános képletű vegyületet például kálium— bór-hidriddel redukáljuk savas közegben, így például ecetsavban. A következő példa bemutatja a találmányt. Az elemzések, az infravörös és a mágneses magrezonancia spektrumok igazolják a vegyületek szerkezetét. Példa 2-(Benzil-4-piperidino)-l-(4-klór-fenil)-l-propanol és hidrokloridja (teritro-módosulat) 1. 2-Bróm-4’-klór-propiofenon 16,8 g (0,1 mól) 4-klór-propiofenon 100 ml kloroformmal készült oldatához aluminium-klorid jelenlétében lassan, cBeppenként 20 ml kloroformban oldott 15,9 g (0,1 mól) brómot adunk. A keveréket éjszakán ét keverjük. Üveggyapoton átszűrjük és az oldószert lepároljuk, a kristályos maradékot petroléterrel mossuk. A vegyülel 75 °C-on olvad meg. A kitermelés 20,8 g. 2. 4’-Klór-2-(4-benzil-piperidino)-propiofenon A fentebb előállított vegyület 20,8 g-ját (84 millimól) 100 ml etanolban oldjuk és hozzáadunk 14,7 g (84 millimól) 4-benzil— piperidint, majd 10 g (84 millimól) nátrium— karbonátot. Visszafolyatás közben 2 óráig forraljuk, majd jeges fürdő segítségével lehűtjük. A reakcióelegyet 500 ml jégre öntjük és hozzáadunk 250 ml toluolt. Erőteljesen keverjük és a szerves oldatot dekantáljuk, mossuk éB bepároljuk. A vegyület kikristályosodik. 100 ml etanolból átkristályosítva az olvadáspont 92 °C. A kitermelés 31,1 g. 3. 2-(4-Benzil-píperidino)-l-(4-klór-fenil)-l-propanol és hidrokloridja (± eritro-módosulat) A fentebb előállított vegyület 4,3 g-ját (12,5 millimól) 40 ml etanolban oldjuk és hozzáadunk 20 ml ecetsavat. A reakcióelegyet jegeB fürdőbe merítjük és lassanként, keverés közben 3 g kálium-bór-hidridet adunk hozzá. Környezeti hőmérsékleten 1 óráig keverjük. 100 ml víz/jég keveréket és 100 ml metilén-dikloridot adunk hozzá. 15 ml tömény ammóniaoldattal meglúgositjuk. KeverÓB után a szerves fázist dekantáljuk. A vizes fázist 60 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat mossuk és bepároljuk. A maradékot felvesszük 50 ml etanollal. A szuszpenziót visszafolyatási hőmérsékletre melegítjük és hidrogén-klorid-gázzal telített 15 ml etanolt adunk hozzá. A reakciókeveréket jeges fürdőben lehűtjük és szűrjük. A kapott vegyületet 60 ml etanolból átkristályositjuk. A kitermelés 3,1 g (hidroklorid). Olvadáspont: 240-246 ®C. Az alábbi táblázatban példaképpen feltüntetjük az előállított vegyületeket. Táblázat Vegyület X Olvadáspont (°C) 1 Cl 240-246 2 F 239-240 3 Br 250 (bomlás) A találmány szerinti vegyületekkel farmakológiái próbákat végzünk. A vegyületek toxicitását (LDso, a halálos dózis 50%-a) CDI törzsű egereken grafikus módszerrel határozzuk meg. Az LDso érték intraperitoneélis (ip.) alkalmazásnál 1000 mg/kg vagy ennél kisebb, éB orális alkalmazásnál nagyobb 1000 mg/kg-nál. A találmány szerinti vegyületekkel végrehajtjuk a teljes agyi vértelenség (isémia) próbáját. Az isémiál magnézium-klorid gyors intravénás injekciójával indukált szívműködés-leállás útján idézzük elő. E próbában a „túlélési időt" vizsgáljuk, azaz a magnézium-klorid beadásának pillanata és az egerek utolsó megfigyelhető belégző mozgása között eltelt időt. Ezen utolsó mozgást a központi idegrendszer egyik funkciója végső jeleként értékeljük. A belégzéB megszűnése megközelítőleg 19 másodperccel a magnézium-klorid injekció beadása után jelentkezik. Him (Charles River CDI törzsű) egereket 10-es csoportokban vizsgálunk. Az egereket a próbák előtt ad libitum tápláljuk és itatjuk. A „túlélési időt" a találmány szerinti vegyületek ip. alkalmazása után 10 perccel mérjük. Az eredményeket a vegyületekkel kezelt 10-es egércsoportnál és a folyékony 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
