186490. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(szubsztituált merkapto)-2-oxo-1-azetidin-szulfonsav-sók előállítására
11 186490 12-észtert (3R-transz)-3-ammónio-4-[(4-kIór-fenil)-metiltio]-2-oxo-l-azetidin-szulfonáttaI (lásd 10. példa) és az (R)-<x-{[(4-etiI-2,3-dioxo-l-piperazinil)-karbonilj-amino }-fenil-ecetsavat (Z)-(2-amino-4-tiazolil)-K-(metoxi-imino)-ecetsavval helyettesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 162 °C (bomlás). 12. példa {3R-[3a,4a(Z)]}-3-{[(2-Amino-4-tiazolil)-a-metoxi--imino)-acetil]-amino}-4-[(4-klór-fenil)-metiltio]-2--oxo-l-azetidin-szulfonsav-káliumsó A 3. példában leírt eljárást követve, de a (3R-císz)-[(3-amino-2-oxo-l-szulfo-4-azetidinil)-tio]-ecetsav-metil-észtert (3R-cisz)-3-ammónio-4-[(4-klór-fenil)-metiltic]-2-oxo-l-azetidin-szulfonáttal (lásd 9. példa) és az (R)-a-{[(4-etiI-2,3-dioxo-l-piperazinil)-karbonilj-amino}-fenil-ecetsavat (Z)-(2-amino-4-tiazolil)-á-metoxi-imino)-ecetsavval helyettesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 183—185 °C (bomlás). 13. példa (3R-cisz)-3-((terc-Butoxi-karboniI)-amino]-2-oxo-4--metiltio-l-azetidin-szulfonsav-(tetrabutil-ammónium)-só AJ (3R-cisz)-4-MetiItio-3-[(trifenil-metil)-amino]-2- -azetidinon és (3S-transz)-4-metiltio-3-[(trifenil-metil)-amino]-2-azetidinon 20,4 g (3R-cisz)-{2-oxo-3-[(trifenil-metil)-amino]-4- -azetidinil}-metil-szulfont oldunk 0 °C-on 200 ml metanolban. Cseppenként hozzáadjuk 3,6 g nátrium-metán - tiolát 100 ml metanollal készített oldatát. A reakcióelegyet 1 óra múlva megszűrjük, és az oldószert vákuumban ledesztílláljuk, majd a kapott olajos maradékot 100 ml etil-acetátban oldjuk, és 2x50 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk, és bepároljuk, így 29 g olajos maradékot kapunk, amelyet 400 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálunk. A diklór-metán/ /etil-acélát (8: 2) eleggyel végzett eluálással 9 g ciszterméket és 5 g transz-terméket kapunk, továbbá 7 g anyagot, amely a kettő keveréke. B) (3R-císz)-3-Amíno-4-metiltio-2-azetidinon-p-toluolszulfonát só 10 g (3R-cisz)-4-Metiltio-3-[(trifenil-rnetil)-amino]-2- -azetidinont és 5,07 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot 5 °C-on 2 órát kevertetünk 500 ml vízmentes acetonban. Hozzáadunk 50 ml dietil-étert, és a cím szerinti vegyület kiválik. Olvadáspont: 145 °C (bomlás). C) (3R-cisz)-3-[(terc-Butoxí-karbonil)-amino]-4- -metiltio-2-azetidinon 6,5 g (3R-cisz)-3-amino-4-meliltio-2-azetidinon-p-toluolszulfonát sót oldunk 30 ml terc-butanol és 10 ml tetrahidrofurán elegyében, és lehűtjük 0 °C-ra. Hozzáadunk 4,3 g trietil-amint, és 5,3 g di(terc-butiI)-dikarbonátot csepegtetünk bele 15 perc alatt. Szobahőmérsékleten 3 órát keverjük, utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetátban oldjuk, és vizes citromsavoldattal és vízzel mossuk. A szerves fázni vákuumban bepároljuk. Díetil-éter/petroléter elegyből kristályosítva 4 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 112 °C (bomlás). D) (3R-cisz)-3-[(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-4- -metíl tio-2-oxo-1-azetidin-szulfonsav-(tetrabutil-ammónium)-só 0,220 g (3R-cisz)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-4- -metiItio-2-azetídinont és 0,320 g piridin/kén-trioxid komplexet oldunk 15 ml vízmentes dimetil-formamidban, szobahőmérsékleten 12 órát keverjük, és 100 ml jeges vízbe öntjük. Hozzáadunk 0,340 g (tetrabutil-ammónium)-hidrogén-szulfátot, és a pH-t 1 n kálium-hidroxid oldattal 5,3-ra állítjuk. Diklór-metánnal extrahálva 0,43 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 128 °C (bomlás). 14. példa (3R-transz)-3-[(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-2-oxo--4-metiltio-l-azetidin-szulfonsav-(tetrabutil-aminónium)-só A 13. példa szerinti eljárást követve, de axA) részben előállított transz-izomert felhasználva kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 94 °C (bomlás). 15. példa {3R-[3a,4a(Z)]}-3-{[(2-Amino-4-tiazolil)-a-(metoxi--imino)-acetil]-amino}-4-metiltio-2-oxo-l-azetidin--sz ulfonsa v-káliumsó AJ (3R-cisz)-4-Metiltio-3-[(trifenil-metil)-amino]-2- -oxo-l-azetidin-szu!fonsav-(tetrabutil-ammónium)-só 1,87 g (3R-cisz)-4-metiltio-3-[(trifenil-metil)-aminoj-2-azetidinont (lásd 13. A) példa) és 1,2 g piridin/kén-trioxid komplexot oldunk 15 ml dimeäl-formamidban, és 10 percig 70 °C-on melegítjük. A tiszta oldatot utána lehűtjük 5 °C-ra, 4 órát keverjük, és 100 ml jeges vízbe öntjük. Hozzáadunk (tetrabutil-ammónium)-hidrogén-szulfátot, és a pH-t 5,5-re állítjuk. Diklór-metánnal extrahálva 2,6 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként. B) (3R-cisz)-3-Ammónio-4-metiltio-2-oxo-l-azetidin-szulfonát 2,4 g (3R-cisz)-4-metiltio-3-[(trifenil-metil)-amino]-2- -oxo-l-azetidin-szulfonsav-(tetrabutil-ammónium)-sót oldunk 10 ml diklór-mctánban, és 2,5 ml hangyasavat 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
