186490. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(szubsztituált merkapto)-2-oxo-1-azetidin-szulfonsav-sók előállítására
7 186490 8-karbonil]-amino }-2-oxo-l -szulfo-4-azetidiniI]-tio }-ecetsav-metil-észter-tetrabutil-ammóniumsót használva 1,90 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 103—105 °C (bomlás). 2. példa (3R-transz)-[(3-Amino-2-oxo-l-szulfo-4-azetidinil)-tio]-ecetsav-metil-észter A) (3R-transz)-[ {2-Oxo-3-[(trifenil-metil)-amino]-4- -azetidinil}-tio]-ecetsav-metil-észter 20,35 g (3R-cisz)-{2-oxo-3-[(trifenil-metil)-amino]-4- -azetidínilj-metil-szulfont oldunk 100 ml acetonban, és kis adagokban hozzáadunk 6,4 g merkapto-ecetsav-metil-észter-nátrium-sót. Az adagolás befejezése után az oldatot 3 órán át 40 °C-on keverjük. Az acetont ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetátban oldjuk, és háromszor extraháljuk nátrium-klorid oldattal. A szerves réteget nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A viszszamaradó olajat 400 g szilikagélen kloroform: etilacetát (9:1) eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 6,4 g transz-terméket, 7,3 g megfelelő cisz-terméket és 2,6 g cisz- és transz-termék elegyet kapunk. B) (3R-transz)-[(3-Amino-2-oxo-4-azetidinil)-tio]-ecetsav-metil-észter-p-toluolszulfonát Az 1. példa, II. módszer B) része szerinti eljárást követve, de kiindulási anyagként (3R-transz)-[{2-oxo-3- -[(trifenil-metil)-aminö]-4-azetidinil}-tio]-ecetsav-metil-észtert és a termék kicsapására dietil-étert használva a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 146 ^C. C) (3R-transz)- {[3- {[(1,1 -Dimetil-etoxi)-karbonil]-amino}-2-oxo-4-azetidinil]-tio}-ecetsav-metil-észter Az 1. példa, II. módszer C) része szerinti eljárást követve, de kiindulási anyagként (3R-transz)-[(3-amino-2- -oxo-4-azetidinil)-tio]-ecetsav-metil-észter-p-toluolszulfonátot használva a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 81—84 °C (bomlás). D) (3R-transz)- {[3- {[(1,1 -Dimetil-etoxi)-karbonil]-amino}-2-oxo-l-szulfo-4-azetidinil]-tio}-ecetsav-metil-észter-tetrabutil-ammóniumsó Az 1. példa, I. módszer B) részében leírt eljárást követve, de a (3R-cisz)-[{2-oxo-3-(’(trifenil-metil)-amino]-4- -azetidinil}-tio]-ecetsav-metil-észtert (3R-transz)-{[3- - {[(1,1 -dimetiI-etoxi)-karboniI]-amino }-2-oxo-4-azetidinil]-tio}-ecetsav-metil-észterrel helyettesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk olajként. F) (3R-transz)-f(3-Amino-2-oxo-l-szulfo-4-azetidinil)-tio]-ecetsav-metiI-észter Az 1. példa, I. módszer C) részében leírt eljárást követve, de kiindulási anyagként (3R-transz)-{[3-{[(l,l-dimetil-etoxi)-karboniI]-amino}-2-oxo-l-szulfo-4-azetidinil]-tio}-ecetsav-metiI-észter-tetrabutiI-ammóniumsót használva a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 76—81 °C. 3. példa [(3R-cisz)(R*)]-{[3-{[{[(2,3-Dioxo-4-etil-l-piperazinil)-karbonil]-amino}-fenil-acetil]-amino}-2-oxo-l-szulfo -4-azetidinil]-tio }-ecetsav-metil-észter-káliumsó 0,542 g (3R-cisz)-[(3-amino-2-oxo-l-szulfo-4-azetidinil)-tio]-ecetsav-metil-észtert (lásd 1. példa), 0,444 g (R)-a-{[(2,3-dioxo-4-etil-l-piperazinil)-karbonil]-amino}-fenil-ecetsavat, 0,202 g trietil-amint és 0,350 g N-hidroxi-bcn/triazolt oldunk 10 ml dimetil-formamidban. Jeges fürdőben lehűtjük, majd keverés közben cseppenként hozzáadjuk 0,412 g diciklohexil-karbodiimid 3 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A keletkező diciklohexil-karbamidot 90 perc múlva kiszűrjük, és a dimetil-formamidot vákuumban ledesztilláljuk (fürdő hőmérséklete 50 °C). A visszamaradó olajat 30 ml acetonban oldjuk, és 0,7 g kálium-perfluor-bután-szulfonátot adunk hozzá, mire 0,7 g cím szerinti vegyület válik ki. A tisztítást HP—20 gyantával töltött os.Jopon való kromatografálással végezzük, eluálószerként vizet és víz/aceton (9: 1) elegyet használunk. A kapott cím szerinti vegyület súlya liofilizálás után 0,27 g, olvadáspontja 167 °C (bomlás). 4. példa [(3R-trans2)(R*)-{f3-{[{[(2,3-Dioxo-4-etil-l-piperazinil)-k arbonil]-amino}-fenil-acetil]-amino }-2-oxo-l - -szulfo-4-azetidiniI]-tio}-ecetsav-metiI-észter-káliumsó A 3. példában leírt eljárást követve, de kiindulási azetidin-származékként (transz)-[(3-amino-2-oxo-l-szulfo-4-azetidinil)-tio]-ecetsav-metil-észtert használva a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 150 °C. 5. példa [(3R-cisz)(Z)]-{[3-{[(2-Amino-4-tiazolil)(metoxi-imino)-acetil]-amino}-2-oxo-l-szulfo-4-azetidiniI]-tio}-ecetsav-metil-észter-káliumsó A 3. példában leírt eljárást követve, de az (R)-a-{[(2,3- -dioxo-4-etil-l-piperazinil)-karbonil]-amino}-fenil-ecetsav helyett (Z)-(2-amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-ecetsavat használva a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 173 °C (bomlás). 6. példa [(3R-transzXZ)]-{[3-{[(2-Amino-4-tiazolil)-(metoxi-imino)-acetiI]-amino}-2-oxo-l-szulfo-4-azetidinil]-tio}-ecetsav-metil-észter-káliumsó A 3. példában leírt eljárást követve, de kiindulási azetidin-származékként (transz)-[(3-amino-2-oxo-l-szulfo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
