186488. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridin-származékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati kompozíciók előállítására

5

186488

6

(50%-os ásványolajos szuszpenzió) 10 ml dietilénglikol-dimetiléterrel készített szuszpenziójához. Ezután a reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk 3,4 g (0,015 mól) 5-(2- -ciklopropilmetoxi-etoxi)-2-klór-piridint. A reakcióelegyet 6 órán át melegítjük 130—140 °C-on, azután lehűtjük, vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Olajszerű terméket kapunk, amelyet maleíttá alakítunk. Ez utóbbit aeetonból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 164—165 °C.

[alfa]D= —10,7 (c=l,l metanol)

5 A kitermelés az elméleti hozam 22%-a.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze.

Táblázat

I általános képletű vegyületek

A vegyület száma

Az —OR csoport helyzete

R szubsztituens

Az—O. ..NHR' csoport helyzete

R'

Op. (CT

1. racemát

5

0)

2

izo-propil

101—102

(fumarát)

1. S-izomer

(i)

2

izo-propil

115—117

(maleát)

2. racemát

5

(i)

2

terc-butil

168—169

(fumarát)

2. S-izomer

(í)

2

terc-butil

164—165

(maleát)

3.

5

(2)

1

izo-propil

117—118

(fumarát)

4.

5

(3)

n

A'

izo-propil

116—117

(fumarát)

5.

5

(4)

2

izo-propil

123 (fumarát)

6.

5

(5)

2

izo-propil

120—122

(fumarát)

7.

5

(6)

2

izo-propil

120—121

(fumarát)

8.

5

(7)

2

izo-propil

102—103

(fumarát)

9.

2

0)

5

izo-propil

106—108

(fumarát)

A zárójelbe tett számok az R szubsztituensnek megfelelő képletre utalnak. * Az olvadáspont után zárójelben utalunk arra, hogy milyen só a termék.

Az alábbiakban ismertetjük azokat a farmakológiai vizsgálatainkat, melyeknek eredményei az I általános képletű vegyületek kardiovaszkuláris hatását mutatják.

A vegyületek akut toxicitását 20 g átlagos súlyú CD 1 hím egereken vizsgáltuk, melyeknek a vegyületeket orálisan é§ intravénásán adtuk be. A pusztulási arányt a vegyületek beadása után 5 nappal határoztuk meg. Az 50%-os letális dózist (DLS0) Litchfield és Wilcoxon módszerével [J. Pharmacol. Exp. Ther. 1944, 95,99] számítottuk ki. A DL50 érték 600—2000 mg/kg orális beadás esetén.

A kipreparált szerveken végzett vizsgálatainkhoz 250—350 g súlyú patkányokból kivett fülecskét használtunk, melyet Moran-féle oldatban tartottuk 31 °C hőmérsékleten. Az oldat 7,02 g/liter nátriumkloridot, 0,42 g/liter káliumkloridot, 0,24 g/liter kalciumkloridot, 0,20 g/liter magnéziumkloridot, 2,0 g/liter nátriumhidrogénkarbonátot és 1,8 g/liter glukózt tartalmaz. Az oldat oxigénnel való ellátásához 95% oxigént és 5% széndioxidot tartalmazó gázelegyet használtunk. Az antagonista(az)I általános képletű vegyület vagy a referencia-vegyület) hozzáadása előtt és az után vizsgáltuk a

t

tachikardiát és az összehúzó erő fokozódását, amelye" az izoprenalin idézett elő. (Az antagonistára adott vá' lasz a dózis függvényében). Mindegyik esetben kiszámítottuk a pA2 értéket Arunlakshana és Schild módszerével [B it. J. Pharmacol. 1959,14,48].. A pA2érték a kompetitiv antagonista moláris koncentrációjának logaritl musa, amelyet akkor mértünk, amikor az antagonistábó kétszer olyan erős dózisra volt szükség az antagonista jelenlétében, mint annak távollétében ahhoz, hogy azonos reakciót váltson ki. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek pA2 értéke 8 és 9 között van.

Valamennyi I általános képletű vegyület gátolja az izoprenalin kardiális hatását, de nem gátolja annak hipotenzív hatását. Ez azt jelenti, hogy a találmány szerinti vegyületek képesek szelektíven blokkolni a béta,-adrenerg receptorokat, vagyis blokkolni a szív nívóján elhelyezkedő béta-adrenerg receptorokat a véredények nívóján elhelyezkedő béta2-adrenerg receptorok egyidejű blokkolása nélkül.

Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek jól hasznosíthatók a humán terápiában és az állatgyógyászatban a

45

50

55

60

65

4