186487. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6'-béta-(hidroximetil)-penicillánsav-1', 1'-dioxid-(6béta-(szubsztituált)-penicillanoiloxi-metil)-észterek előállítására
13 186487 14 Amint ezt a fentiekben említettük, a jelen találmány szerinti, baktériumellenes hatású vegyületeket emberek kezelésére használhatjuk, és az alkalmazandó napi dózisok nem térnek el lényegesen más, klinikailag használt penicillinvázas antibiotikumok dózisától. Egy adott beteg esetében a megfelelő dózist végső soron a kezelőorvos határozza meg, és ez a dózis várhatóan az egyes betegek korától, testsúlyától és a gyógyszerre adott válaszától függ, valamint a betegség tüneteinek természetétől és súlyossági fokától. A találmány szerinti vegyületeket orálisan és parenterálisan, általában testsúlykilogrammonként és naponta körülbelül 5 mg és körülbelül 100 mg közötti dózisban alkalmazzuk, általában több részre osztva. Egyes esetekben szükséges lehet, hogy az itt megadott tartományon kívüleső dózisokat alkalmazzunk. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. 1. példa 6,6-Dibróm-penicillánsav-klórmetil-észter 25 g 6,6-dibróm-penicillánsav [Clayton, J. Chem. Soc. C, 2123 (1969)], 100 ml diklór-metán és 25 ml víz elegyének pH-ját negyed óra alatt 40 %-os tetrabutil-ammónium-hidroxiddal 8,0-ra állítjuk. Utána a diklór-metános részt elválasztjuk, és a vizes részt háromszor 3,5 ml diklór-metánnal kirázzuk. A diklór-metános részeket egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon viszkózus olaj formájában 39,0 g 6,6-dibróm-penicillánsav-tetrabutil-ammónium-sót kapunk. E sót 125 ml klór-jód-metánnal 16 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 1 kg szilikagélen kromatografáljuk, eluensként toluol és etil-acetát 19: 1 arányú elegyét használjuk, és a kromatografálást vékonyréteg-kromatográfiás úton követjük. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke hexán és etil-acetát 1: 1 arányú elegyében: 0,75. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot dietil-éter és petroléter elegyéböl átkristályosítjuk. Ily módon 2 generációban 14,1 g és 1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk. NMR-spektrum (CDC13) delta: (ppm) 1,6 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 4,62 (s, 1H), 5,8 (dd, 2H), 5,82 (s, 1H). Op. : 105—106 °C. 2. példa 6alfa-Bróm-6béta-(hidroxi-metil)-penicillánsav-klórmetil-észter és 6béta-Bróm-6alfa-(hidroxi-metil)-peniciIlánsav-klórmetil-észter 14,1 g, az 1. példában leírt módon kapott termék 175 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült, —78 °C hőmérsékletre hűtött oldatához 10 perc alatt, —65 °C alatti hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 12,8 ml, 2,7 mólos, tetrahidro-furános tercier-butil-magnézium-klorid-oldatot. A reakcióelegyet további fél órán át —78 °C hőmérsékleten keverjük, majd 4 órán át lassú nitrogénáram segítségével formaldehidet vezetünk a reakcióelegybe (a formaldehidet 45 g száraz paraformaldehidből fejlesztjük 150 °C hőmérsékleten). Utána a hideg reakcióelegyhez 5 ml ecetsavat adunk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot feloldjuk etil-acetátban. Az etil-acetátos oldatot 200 ml 1 n sósavval, utána kétszer 100 ml vízzel és 100 ml telített só-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékként kapott olajat 600 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként először toluol és etil-acetát 9:1 arányú elegyét, majd toluol és etil-acetát 4: 1 arányú elegyét használjuk. A kromatografálást vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel követjük. A cím szerinti béta-hidroxi-metil-származékot és az alfa-hidroxi-metil-származékot körülbelül 1: 5 arányban tartalmazó elegyet olaj formájában kapjuk (súlya: 5,2 g, Rf-érték: 0,12, 0,18, futtató elegy : toluol és etil-acetát 4: 1 arányú elegye). NMR-spektrum (CDC13), delta (ppm): 1,58 (s, 3H), 1,7 (s, 3H), 2,4—2,85 (m, 1H), 4,13 (széles s, 2H), 4,54 (s, 1H), 5,52 (s, 1H), 5,75 (dd, 2H). 3. példa 6béta-(Hidroxi-metil)-penicillánsav-klór-metil-észter A 2. példában leírt módon kapott izomer-keveréket (4,5 g, 12,5 mmól) 75 ml benzolban 3,48 ml (13,1 mmól) tributil-ón-hidriddel forraljuk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció 2 óra alatt lejátszódik. Utána az elegyet lehűtjük és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott viszkózus olaj hexánnal eldörzsölve ragacsos, szilárd anyaggá alakul. Ezt a ragacsos, szilárd anyagot 200 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként toluol és etil-acetát 1 : 1 arányú elegyét használjuk, és 25 ml térfogatú frakciókat szedünk. A tiszta terméket tartalmazó, 19—32. frakciókat egyesítjük és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon viszkózus olaj formájában 2,8 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR-spektrum (nujol): 1775 cm-1. NMR-spektrum (CDC13), delta (ppm): 1,56 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 2,18—2,42 (m, 1H), 3,78—4,12 (m, 3H), 4,4 (s, 1H), 5,42 (d, 1H), 5,74 (dd, 2H); Rf-érték: 0,34 (futtató elegy: toluol és etil-acetát 1: 1 arányú elegye). 4. példa 6béta-(Hidroxi-metil)-penicillánsav-l,l-dioxid-klór-metil-észter 2,8 g, a 3. példában leírt módon kapott termék 50 ml etil-acetáttal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 2,24 g m-klór-perbenzoesavat. Negyedóra múlva a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy a kiindulási anyag teljes egészében átalakult 1-oxiddá (Rf-érték: 0,09, futtató elegy: toluol és etil-acetát 1: 1 arányú elegye). Ezután az elegyhez hozzáadunk további 2,24 g m-klór-perbenzoesavat, és az ele-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
