186487. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6'-béta-(hidroximetil)-penicillánsav-1', 1'-dioxid-(6béta-(szubsztituált)-penicillanoiloxi-metil)-észterek előállítására
15 186487 16 gyet további 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezalatt a kiindulási anyag a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint teljesen átalakul dioxiddá. A reakcióelegyhez 50 ml vizet adunk, és az esetleg jelenlévő fölös peroxidokat nátrium-hidrogén-szulfittal elbontjuk. Az elegy pH-ját 7,5-re állítjuk, a szerves részt elválasztjuk, 25 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal többször mossuk, majd vízzel és só-oldattal is kimossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon mézgaszerű anyag formájában 2,6 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR-spektrum (nujol): 1780 cm-1. NMR-spektrum (CDC13), delta (ppm): 1,48 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,8—3,15 (széles s, 1H), 4,2 (széles s, 2H,) 4,08—4,5 (m, 1H), 4,5 (s, 1H), 4,68—4,83 (m, 1H), 5,8 (dd, 2H). 5. példa 6béta-(Hidroxi-metil)-penicillánsav-l,l-dioxid-jódmetil-észter 2,4 g, a 4. példában leírt módon kapott termék, 30 ml aceton és 5,77 g nátrium-jodid elegyét 16 órán át keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékként kapott félszilárd anyagot felvesszük 75 ml etíl-acetát és 50 ml víz kétfázisú elegyében. Az etil-acetátos részt elválasztjuk, kétszer 25 ml vízzel, majd egyszer 25 ml telített só-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 200 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 7: 3 arányú elegyét használjuk, és 20 ml térfogatú frakciókat szedünk. A tiszta terméket tartalmazó, 14—25. frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon ragacsos hab formájában 2,4 g dm szerinti vegyületet kapunk. IR-spektrum (nujol): 1780 cm-1. NMR-spektrum (CDC13), delta (ppm): 1,48 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,8—3,15 (széles s, 1H), 4,2 (széles s, 2H), 4,1—4,42 (m, 1H), 4,68—4,8 (m, 1H), 5,94 (dd, 2H). Rf-érték : 0,64, futtató elegy: etil-acetát és diklór-metán 7: 3 arányú elegye. 6. példa 6'béta-(Hidroxi-metil)-penicillánsav-l,l-dioxid--[6béta-(D-2-azido-2-fenil-acetamido)-penícillanoiI-oxi-metil]-észter 3,5 g 6-(D-2-alfa-azido-fenil-acetamido)-penicilIánsav-nátrium-só 20 ml diklór-metán és 20 ml víz kétfázisú elegyével készült elegyét 6 n sósavval, pH=2,0-ra állítjuk. Ezután pH=7,0-ig 40%-os, vizes tetrabutil-ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Utána a szerves részt elválasztjuk, és a vizes részt kétszer 20 ml diklór-metánnal kirázzuk. A diklór-metános részeket egyesítjük, nátrium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 4,2 g megfelelő tetrabutil-ammónium-sót kapunk. 1,65 g (2,7 mmól) fenti módon kapott tetrabutil-ammónium-sót 1,07 g (2,7 mmól), az 5. példában leírt módon kapott jódmetil-észterrel 20 ml acetonban keverünk. Az etil-acetát és toluol 1: 1 arányú elegyével, mint futtató eleggyel végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy az egyes összetevők oldódása után 3 perccel a reakció majdnem teljesen végbement. További 10 percnyi keverés után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a habos maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluensként diklórmetán és etil-acetát 3:2 arányú elegyét használjuk, és 20 ml térfogatú frakciókat szedünk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 1,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, habos anyag formájában. Rf-érték : 0,12, futtató elegy: etil-acetát és toluol 1: 1 arányú elegye. Rf-érték =0,43, futtató elegy: diklór-metán és etilacetát 3: 2 arányú elegye, Rf-érték=0,5, futtató elegy: diklór-metán és etil-acetát 1: 1 arányú elegye. NMR-spektrum (CDC13), delta (ppm): 1,4,1,5, 1,54, 1,61 (4s, 4x 3H), 2,3—2,6 (m, 1H), 4,0—4,5 (m, 3H), 4,4 (s, 2H), 5,0 (s, 1H), 5,4—5,8 (m, 2H), 5,8 (széles s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,3 (s, 5H). 7. példa 6'béta-(Hidroxi-metil)-peniciIIánsav-l ',1 '-dioxid-[6béta-(D-2-amino-2-feniI-acetamido)-peniciIIanoiloxi-netil]-észter 1,4 g, a 6. példában leírt módon kapott termék 30 ml diklór-metán és 30 ml izopropil-alkohol elegyével készült oldatát 1,5 g 10%-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében 345 kPa nyomáson 45 percig hidrogénezzük. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint ekkor a reakció körülbelül 75%-ban játszódott le. Ezután hozzáadunk további 1,5 g katalizátort, és újabb 45 percig hidrogénezzük az elegyet. Miután ezután is marad kis mennyiségű kiindulási anyag az elegyben, további 1 g katalizátort adunk hozzá, és további fél órán át hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, diklór-metán és izopropil-alkohol 1 :1 arányú elegyével mossuk, majd az egyesített szűrletről és mosófolyadékról az oldószert ledesztilláljuk. A kapott szilárd maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, és a szilárd terméket kiszűrjük. Ily módon 0,83 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR-spektrum (nujol): 1735—1800 cm-1. NMR-spektrum (DMSO—dg), delta (ppm): 1,38, 1,39, 1,42 és 1,5 (4s, 12H), 3,6—4,35 (m, 3H), 4,42 (s, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,81 (s, 1H), 5,1—5,26 (m, 1H), 5,38— 5,62 (m, 2H), 5,9 (széles s, 2H), 7,4 (széles s, 5H). 8. példa 6'béta-(Hidroxi-metil)-penicillánsav-l ',1 '-dioxid-[6-bé’a-(D-2-amino-2-fenil-acetamido)-penicillanoiloxi--metilj-észter-hidroklorid 12,5 ml, 0,1 n sósavat 0 °C hőmérsékletre hűtünk, és hozzáadunk 0,78 g, a 7. példában leírt módon kapott 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
