186487. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6'-béta-(hidroximetil)-penicillánsav-1', 1'-dioxid-(6béta-(szubsztituált)-penicillanoiloxi-metil)-észterek előállítására
3 186487 4 A találmány tárgya eljárás új, baktériumellenes szerek hatóanyagaként alkalmazható penicillánsav-származékok előállítására. Részletesebben a találmány tárgya eljárás 6'béta-(hidroxi-metil)-penicillánsav-l ',1 '-dioxid-(6béta-(szubsztituált)-penicillanoiloxi-metil)-észterek előállítására. A baktériumellenes szerek egyik legismertebb és legszélesebb körben alkalmazott családját az úgynevezett béta-laktámvázas antibiotikumok képezik. E vegyületeket azzal jellemezhetjük, hogy alapvázukban egy tiazolidingyűrűvel, dihidro-l,3-tiazingyűrűvel vagy más hasonló gyűrűrendszerrel kondenzált 2-azetidinongyűrű van. Az alapvázukban tiazolidingyűrűt tartalmazó ilyen vegyületeket általánosan penicillineknek nevezzük, míg a dihidro-tiazingyűrűt tartalmazó ilyen vegyületek a cefalosporinok. A klinikai gyakorlatban általánosan használt tipikus penicillin-származékok a benzil-penícillin (penicillin G), fenoximetil-penicillin (penicillin V), ampicillin, amoxicillin, hetacillin és karbenicillin. Tipikus cefalosporinok például a cefalotin, cefalexin és a cefazolin. Habár a béta-laktámvázas antibiotikumokat széles körben alkalmazzák és értékes kemoterápiás szerekként tartják számon, az a nagy hátrányuk, hogy e vegyületcsalád egyes képviselői bizonyos mikroorganizmusokkal szemben hatástalanok. Egy adott mikroorganizmusnak egy bizonyos béta-laktámvázas antibiotikummal szemben tanúsított rezisztenciáját (ellenálló képességét) sok esetben azzal magyarázhatjuk, hogy a mikroorganizmus egy béta-laktamáz enzimet termel. Ez az enzim elhasítja a penicillinek és cefalosporinok béta-laktámgyűrűjét, és így olyan termékek keletkeznek, amelyeknek nincs baktériumellenes hatásuk. Bizonyos anyagok azonban gátolják a béta-laktamáz enzim működését, és ha ilyen, a béta-laktamáz enzimet gátló (inhibitor) anyagot valamely penicillin- vagy cefalosporin-származékkal kombinálva alkalmazunk, ez az anyag az adott penicillin- vagy cefalosporin-származék baktériumellenes hatását bizonyos, béta-laktamáz enzimet termelő mikroorganizmusokkal szemben meg tudja növelni, vagy fel tudja erősíteni. A baktériumellenes hatás növeléséről akkor beszélünk, hogy ha valamely, a béta-laktamáz enzimet gátló anyag és valamely béta-laktámvázas antibiotikum kombinációjának egy adott, béta-laktamáz enzimet termelő mikroorganizmussal szemben mutatott baktériumellenes hatása szignifikánsan erősebb, mint az egyes összetevők baktériumellenes hatása ugyanazon mikroorganizmussal szemben. A találmány tárgya eljárás a 6-béta-hidroximetil-penicillánsav-l,l-dioxidnak és a klinikai gyakorlatban általánosan használt penicillin-származékoknak bisz-1,1- -alkándiolokkal képzett vegyes észterei előállítására. Az ilyen észterek in vivo körülmények között gyorsan elhidrolizálnak, és így a megfelelő penicillin-származék és 6-béta-hidroximetil-penicillánsav-l,l-dioxid keletkezik, amelyek közül az utóbbi a mikroorganizmusok által termelt béta-laktamáz enzim különösen hatékony inhibitora, amely a penicillin-származék hatékonyságát megnöveli. Az irodalomban már korábban is leírtak béta-laktámvázas antibiotikumoknak és a béta-laktamáz enzimet gátló anyagoknak bisz-észtereit, és különösen a béta-laktámvázas antibiotikumok és a penicillánsav-1,1- -dioxid bisz-l,l-alkándiol-észtereit (4 244 951. számú amerikai szabadalmi leírás). A jelen találmány szerinti vegyületek hatásspektruma azonban szélesebb, mint a korábban leírt vegyületeké, így például nagyon aktívak a Pseudomonas aeruginosa és Enterobacter cloacal béta-laktamáz enzimet termelő törzseivel szemben, amely törzsekkel szemben a korábban leírt vegyületek nem, vagy csak alig mutattak hatást. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, ahol R jelentése D-2-amino-2-fenil-acetamido- vagy D-2--amino-2-(4-hidroxi-fenil)acetamido-csoport, penicillánsav-származékok és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely (ÍI) általános képletű, ahol X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-szulfoniloxi-csoport, benzol-szulfoniloxicsoport vagy toluol-szulfoniloxi-csoport, vegyületet valamely (III) képletű, ahol R" jelentése valamely (a) általános képletű csoport D- formája, ahol az (a) általános képletben Y jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, Zjelentése azidocsoport, vagy benziloxi-karbonil-amino-csoport, M jelentése valamely, egy karboxilcsoporttal sót képező kation, például nátrium-, kálium-, kalcium-, bárium-, trimetil-ammónium-, trietil-ammónium-, tributil-ammónium-, diizopropil-etil-ammónium-, N-metil morfolinium-, N-metil-piperidinium-, N-metil-pirrolidinum-, N,N'-dimetil-piperazinium-, 1,2, 3,4-tetrahidro-kinolinium- vagy tetrabutil-ammóniumion, karboxilát-sóval reagáltatjuk, a kapott köztiterméket hidrogenolízisnek vetjük alá : b) valamely (IV) általános képletű vegyületet valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol a (IV) általános képletben és (V) általános képletben R'", M és X jelentése a fenti, és a kapott köztiterméket hidrogenolízisnek vetjük alá, és kívánt esetben valamely, egy savas vagy bázikus csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet valamely gyógyászatilag elfogadható, kationnal képzett vagy savaddíciós sóvá alakítunk. A „gyógyászatilag elfogadható só” kifejezésen egyrészt az R oldalláncban karboxilcsoportot tartalmazó vegyületeknek valamely gyógyászatilag elfogadható kationnal képzett sóit, másrészt az R oldalláncban aminocsoportot viselő vegyületeknek gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett savaddíciós sóit értjük. A jelen találmány szerinti eljárásban alkalmazható, különösen értékes köztitermékek azon (la) általános képletű vegyületek, ahol R" jelentése aminocsoport vagy valamely (a) általános képletű csoport D-formája, ahol az (a) általános képletben Y jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-csoport, Z jelentése azidocsoport, vagy benziloxi-karbonil-amino-csoport. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható további értékes köztitermékek a (lia) általános képletű vegyületek, melyek közül előnyösen alkalmazhatók azok a vegyületek, ahol n értéke 0 és X jelentése klóratom ; n értéke 1 és X jelentése klóratom; n értéke 2 és X jelentése klóratom és n értéke 2 és X jelentése jódatom. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
