186487. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6'-béta-(hidroximetil)-penicillánsav-1', 1'-dioxid-(6béta-(szubsztituált)-penicillanoiloxi-metil)-észterek előállítására
5 154487 6 A találmány szerinti eljárásban alkalmazható további értékes köztitermékek azon (Vila) általános képletű és (Vllb) általános képletű vegyületek, ahol X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-szulfonil-oxicsoport, benzol-szulfoniloxicsoport vagy toluol-szulfoniloxicsoport, előnyösen klóratom. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények emlősök baktériumos fertőzéseinek leküzdésére használhatók. A szóbanforgó készítményeket adagolhatjuk parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével), vagy orálisan (szájon át), de különösen előnyösen alkalmazhatjuk őket orálisan adagolva. Az (I) általános képletű vegyületek a szervezetben jól felszívódnak, és in vivo körülmények között a megfelelő penicillinvázas antibiotikummá és a béta-laktamáz enzimet gátló anyaggá hidrolizálnak, mely utóbbi vegyületek az adott penicillin-származéknak a patogén (kórokozó) mikroorganizmusok különösen széles spektrumával szemben mutatott hatékonyságát erősen potencírozza (megnöveli). A találmány tárgya eljárás a 6-béta-hidroximetil-penicillánsav-l,l-dioxid-származékainak előállítására. A 6- -béta-hidroximetil-penícillánsav-l,l-dioxid szerkezetét a (IV) általános képlettel, ahol M jelentése hidrogénatom, szemléltethetjük. A (IV) általános képletben szaggatott vegyértékvonallal jelezzük, ha a kétgyűrűs alapvázhoz kapcsolódó helyettesítő a kétgyűrűs alapváz síkja alatt helyezkedik el. Az ilyen helyettesítőkre azt mondjuk, hogy alfa-konfigurációjúak. Másrészt, a kiszélesedő vegyértékvonallal azt jelezzük, hogy a kétgyűrűs alapvázhoz kapcsolódó helyettesítő csoport az alapváz síkja felett helyezkedik el. Ezt a konfigurációt béta-konfigurációnak nevezzük. Ezen elnevezési rendszert alkalmazva a találmány szerinti (I) és (la) általános képletű vegyületek 6'-béta-hidroximetil-penicillánsav-1,1 -dioxid-1 -(6-béta-heIyettesített-penicillanoiloxi)-metil-észterek, ahol a metilcsoport 1-es helyzete és az első gyűrűrendszer 1-es helyzete egyértelműen megadott, de a két gyűrűrendszeren elhelyezkedő helyettesítők helyzetét az (Ib) általános képleten szemléltetett módon, az egyik gyűrűben puszta számokkal, a másik gyűrűben felső index-szel ellátott számokkal jelöljük. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint egyes (I) és (la) általános képletű vegyületek előállítására úgy járunk el, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet valamely (III) általános képletű karboxilát-sóval reagáltatunk, ahol a (II) és (III) általános képletben Xjelentése a fenti; Kijelentése (a) általános képletű csoport, ahol Y és Z jelentése a fenti; és M jelentése valamely, karboxilát-sót képező kation. A (III) általános képletű karboxilát-sókban sokféle kation szerepelhet, de leggyakrabban alkálifém-sókat, mint például nátrium- vagy kálium-sókat; alkáli-földfémsókat, mint például kalcium- vagy bárium-sókat; tercier-amin-sókat, mint például trimetil-amin-, trietil-amin-, tributil-amin, diizopropil-etil-amin-, N-metil-morfolin-, N-metil-piperidin-, N-metil-pirrolidin-, N,N'-dimetil-piperazin-, és 1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-sókat ; továbbá kvaterner ammónium-sókat, mint például tetrabutil-ammónium-sókat használunk. Előnyösek a kvaterner ammónium-sók, mivel a (II) és (III) általános képletű vegyületek reakciója szokatlanul gyors, és így a béta-laktámváz a lehető legkisebb mértékben bomlik. A (II) általános képletű és (III) általános képletű vegyületek említett reakcióját általában valamely poláros, szerves oldószerben, körülbelül 0 C és körülbelül 80 °C közötti, előnyösen 0 °C és 35 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A (II) általános képletű és (III) általános képletű vegyületeket általában ekvimoláris (molárisán azonos) mennyiségben alkalmazzuk, de használhatjuk valamely reagensnek feleslegét, például 10-szeres feleslegét is. A reakcióhoz sokféle oldószert használhatunk, de általában előnyös, ha viszonylag poláros oldószerben dolgozunk, miután az ilyen oldószerek meggyorsítják a reakciót. Előnyösek továbbá az alacsony forráspontú oldószerek, amelyeket csökkentett nyomáson könnyen ledesztillálhatunk. Tipikus ilyen oldószerek például az aceton, dimetil-formamid, dimetil-acetamid és N-metil-pirrolidon. A íeakció időtartamát számos tényező befolyásolja, de 25 °C hőmérsékleten a reakció néhány perc és több óra, például 12 és 24 óra közötti időtartam alatt lejátszódik, az időtartam elsősorban M és X jelentésétől függ. Ha M jelentése valamely kvaterner ammónium-ion (például tetrabutil-ammónium-ion) és X jelentése jódatom, akkor a reakció igen előnyösen, gyorsan (például 3—30 perc alatt) lejátszódik. A reakciókat kényelmesen követhetjük a szokásos, szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiás módszerekkel, e módszerekre az alábbiakban részletesen kitérünk. Ha X jelentése klóratom vagy brómatom, akkor egyes esetekben a reakcióelegyhez előnyösen egy egyenértéknyi mennyiségű alkálifém-jodidot adunk, amely felgyorsítja a reakciót. A fentiekből nyilvánvaló, hogy ha a kívánt (1) általános képletű, baktériumellenes hatású vegyületben aminocsoport van jelen, akkor e csoportot védett formájában alkalmazzuk. Ilyen védett csoportok például az azidocsoport és a benziloxi-karbonil-aminocsoport (karbobenzoxi-aminocsoport), amelyek hidrogenolízis útján egyszerűen a szabad aminocsoporttá alakíthatók. A hidrogenolízist önmagában ismert módon végezzük, például úgy, hogy a védett vegyületet adott esetben valamely hordozóra felvitt alkalmas katalizátor, mint például palládium-, platina- vagy ródiumkatalizátor jelenlétében, valamely semleges oldószerben oly módon hidrogénezzük, hogy eközben a vegyület a lehető legkisebb mértékű bomlást szenvedje. A reakciót előnyösen a semlegeshez közelálló pH-n, szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten, és alacsony vagy mérsékelt nyomás mellett, például 1—7 atmoszféra közötti nyomáson végezzük. Alkalmazhatunk nagyobb nyomást is, például 70 atmoszféráig terjedő nyomást, de ez nem jelent előnyt az alacsonyabb nyomás mellett végzett hidrogénezéshez képest. A hidrogenolízis szempontjából semleges oldószeren olyan oldószert értünk, amely megfelelően oldja a kiindulási anyagot, és nem reagál számottevő mértékben a kiindulási anyaggal, termékkel vagy reagenssel (ebben az esetben a hidrogénnel és a katalizátorral). A hidrogenolízist előnyösen illékony oldószerekben végezzük, amelyek a terméket is oldják, és így a terméket a katalizátor kiszűrése után egyszerűen úgy különíthetjük el a szűrletből, hogy az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, vagy adott esetben az oldatot fagyasztva szárítjuk. A hidrogenolízishez előnyösen csontszenes palládiumot használunk katalizátorként. A jelen találmány szerinti bármely ve-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
