186473. lajstromszámú szabadalom • Eljárás L-etil-6-fluor-1,4-dihidro-4-xo-7-piperazinil-1,8-naftiridin-3 karbonsav-szeszkvihidrát előállítására
3 IBM 73 4 A találmány tárgya eljárás az új, I-elil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-( 1-piperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsav-szeszkvihidrát, valamint az ezt a vegyületet hatóanyagként tartalmazó készítmény előállítására. Az l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)- 1,8-naftiridin-3-karbonsav szerkezetét (A) képlet szemlélteti. A továbbiakban erre a vegyülelre az AT-2266 megjelölést alkalmazzuk. Az AT-2266 előállítását Bzolgáló módszerek és a vegyület felhasználása kemoterápiás szerként ismeretesek a 9425 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésből (1980. április 2., a buletin száma 80/7). Ez az európai szabadalmi bejelentés általánosságban leírja, hogy az AT-2266 hidrát formájában is létezhet, részletesen azonban nem ismerteti az AT-2266 hidrától. A 2 034 698 A számú közzétett nagy-britanniai szabadalmi bejelentés ismerteti az AT-2266-ot, valamint hidrátjait és savaddíciós sóit. Nem tesz azonban említést az AT-2266 előállításának módszeréről és a vegyület hidrátjairól sem. Tanulmányoztuk az AT-2266 fizikai és kémiai tulajdonságait és azt találtuk, hogy a vegyület trihidrát formájában, valamint vízmentes alakban is létezhet. Közelebbről azt találtuk, hogy a vízmentes AT-2266-ot (ezt a vegyületet a továbbiakban anhidrál megjelöléssel említjük) szobahőmérsékleten vízzel hozzuk érintkezésbe, akkor a vegyület könynyen átalakul AT-2266 trihidráttá (ezt a vegyületet a továbbiakban trihidrát megjelöléssel említjük) továbbá, hogy a trihidrát szárítással visszaalakítható vízmentes formába. Ezen felül megállapítottuk, hogy az anhidrát és a trihidrát egyaránt instabilak fényhatással szemben. (gy tehát ezeknek a vegyüleleknek, valamint az ezeket tartalmazó készítményeknek, például tablettáknak az előállítása Borán fény kizárása mellett kell dolgozni és figyelemmel kell kísérni a kristályvíz abszorpcióját vagy deszorpcióját. A tárolás és kezelés során is meg kell védeni az anyagokat a fénytől, a hőtől és/vagy a levegő nedvességtartalmától. Közelebbről az anhidrát tárolására szolgáló helyiségben a lehető legalacsonyabbnak kell lennie a nedvességtartalomnak, és megfordítva, a trihidrát tároláséra szolgáló helyiségben a lehető legmagasabb nedvességtartalmat kell biztosítani. Mindemellett a helyiségeknek a lehetőségekhez képest sötétnek kell lennie, célszerű a fény kizárása. Amennyiben nem biztosított valamennyi szükséges feltétel, akkor a vegyületek, vagy az ezeket tartalmazó készítmények megváltoztatják a súlyukat és/vagy megBárgulnak, így gyakorlati célokra alkalmatlanná válnak, elvesztik kereskedelmi értéküket. A legnagyobb nehézségek az olyan gyógyszerkészítmények előállításánál merülnek fel, amelyek a Irihnidrátot tartalmazzák hatóanyagként, mivel az ilyen készítményeknek, például tablettáknak az előállítása során minden lépést olyan körülmények között kell végrehajtani, hogy az ne eredményezze a vegyület kristályvizének elvesztését. így például ha a trihidrátot tablettákban használjuk fel, kristályvize elvész a szárítási lépés alatt, amelyet általában 40-50 °C-on hajtanak végre, és olyun tablettákat, amelyek csak trihidrátot tartalmazzák nem lehel előállítani. A kapott tabletták vagy anhidrát és trihidrát elegyét, vagy pedig csak az anhidrátot tartalmazzák. így tehát ezeknek a vegyüíeteknek jelentős hiányosságaik vannak. Folytattuk kutatásainkat, s azt találtuk, hogy az AT-2266-szeszkvihidrát meglepő módon sokkal stabilabb, mint a megfelelő anhidrát vagy trihidrát. Röntgendifrakciós elemzéssel, infravörös spektroszkópiával, termikus analízissel és más módszerekkel megbizonyosodtunk arról, hogy az AT-2266-szeszkvihidrát (a továbbiakban erre a vegyülelre a szeszkvihidrét megjelölést alkalmazzuk) szerkezetét tekintve határozottan eltér az anhidráttól és trihidráttól. Amint a továbbiakban részletesen ismertetni fogjuk, az AT-2266-Bzeszkvihidrál sokkal stabilabb a hővel, a nedvesség változásával, a fénnyel és más hasonló tényezőkkel szemben, mint az anhidrát és a trihidrát, és gyorsabban oldódik és szívódik fel a testbe a beleken keresztül, mint az anhidrát. Így a találmányunk szerinti vegyület különösen értékes a gyógyászatban. A találmányunk szerinti vegyületet, az AT-2266-szeszkvihidrátot a következőképpen állítjuk elő: At-2266-ot 60 “C fölötti hőmérsékletre hevítünk annyi víz jelenlétében, ami elégséges a szeszkvihidrét képződéséhez. Ha a trihidrátot alkalmazzuk kiindulási anyagként, ez külön víz hozzáadása nélkül is átalakítható szeszkvihidréttá, ha a hevítést valamilyen lezárt edényben, például egy lezárt csőben hajtjuk végre. Az ahidrátnak szeBzkvihidráttá alakításához egy ekvivalensnyi anhidrátra számítva legalább másfél ekvjvalensnyi víz hozzáadása szükséges. A hevítést előnyösen vízfölösleg jelenlétében hajtuk végre függetlenül attól, hogy milyen kiindulási anyagot alkalmazunk. A vizet alkalmazhatjuk folyékony formában, nedvességtartalom alakjában, száraz, vagy nedves gőzként vagy valamilyen más alakban is. Vizsgálataink kimutatták, hogy hevítés hatására az AT-2266 és az A'I-226G-trihidrát 60 *C fölött AT-2266- -szeszkvíhidrát kristályokká kezd alakulni. Eszerint a szeszkvihidrét ilyen speciális kristály és előállítása során annyi energia szükséges, hogy a hőmérséklet legalább 60 °C legyen, továbbá a megfelelő mennyiségű víz jelenlétére is szükség van. Ha a felsorolt feltételek bármelyike hiányzik, a szeszkvihidrál kristályok képződése nem megy végbe. A hőmérséklet alsó halára 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
