186473. lajstromszámú szabadalom • Eljárás L-etil-6-fluor-1,4-dihidro-4-xo-7-piperazinil-1,8-naftiridin-3 karbonsav-szeszkvihidrát előállítására
5 186473 6 60 °C, felső halára az a minimum hőmérséklet, amelyen az AT-2266 bomlani kezd. lg y nincs korlátozás a hevítési hőmérséklet felső határa tekintetében, de 160 °C főié melegíteni az anyagot nem előnyös. A hevítési hőmérséklet általában 60-160 °C, előnyösen 61- -130 °C, különösen előnyösen 70-100 °C. Ha a hevítési hőmérséklet meghaladja a 100 ®C-ot, a hevítést előnyösen zárt edényben hajtjuk végre. A hevítési idő nagy mértékben változhat a hevítési hőmérséklettől és/vagy a vízmennyiségtől függően. A hevítési idő általában 5 perctől 5 hétig terjed. Az alábbiakban ismertetjük a találmány szerinti megoldás néhány előnyös foganatosítási módját. a) A vízmentes AT-2266-ot vagy AT-2266-trihidrátot 60 °C fölötti hőmérsékletre hevítjük, legalább 30% nedvességtartalmú közegben, így AT-2266-szeszkvíhidrátot kapunk. Az átalakulás aránya a növekvő nedvességtartalommal nő. A hevítési idő változik a nedvességtartalomtól, a hevítés hőmérséklettől és más körülményektől függően. Az átalakulás befejeződéséhez általában 30 perctől 5 hétig terjedő idő szükséges. Különösen akkor, mikor a reakciót hevítés közben, egy autoklávban nedvesség jelenlétében hajtjuk végre, a szeszkvihidrát rővidebb idő alatt képződik. A kapott terméket 80 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten szárítjuk, így megszabadítjuk a rátapadó víztől és a kívánt végterméket kapjuk. b) A vízmentes AT-2206-ot vagy a trihidrálot 60 °C-nál magasabb hőmérsékletű vízben szuszpendáljuk, és megfelelően ériritkeztetjük a vízzel, így segítjük elő a szeszkvihidrát képződéséi. A hőmérséklettől függő hevítési idő általában 10 perctől 5 óráig terjed. A reakciót előnyösen keverés közben hajtjuk végre. A kapott kristályokat elválasztjuk az oldószertől és az a) pontban leírt módon szárítjuk, így a végtermékei kapjuk. c) A vízmentes AT-2266-ot vagy a trihidrátot lúgos vagy savas oldatban oldjuk, és az így kapott oldatot savval vagy lúggal közömbösítjük, 70 ®C fölötti hevítési hőmérsékleten, így a szeszkvihidrát kristályokat f, kapjuk. Előnyös a szuszpenziót egy darabig hevíteni a közömbösítés után. A kapott terméket elválasztjuk az oldószertől és 80 °C alatti hőmérsékleten szárítjuk, így a kívánt végtermékhez jutunk. Az eljárás egy másik 10 változatában a külön előállított AT-2266-só (pél. nátriumsót, hidrokloridsót, acetátol, metán-szulfonátot) alkalmazhatjuk kiindulási anyagként. Ebben az esetben a sót vízben oldjuk és az oldatot 60 °C fölötti hótnérsék- 15 leien tartjuk, majd semlegesítjük savval vagy lúggal a fent leírt módon. így a szeszkvihidrátot kapjuk. A fenti eljárások kiindulási anyagai, kivéve a sót, a vízmentes forma és a trihidrát 20 keverékei lehetnek, vagy a nedves trihidrátot alkalmazhatjuk. A szeszkvihidrát képződésének elméleti mechanizmusa megérthető az 1-es ábrán látható vizold hatósági görbékből. Az AT-2266- 25 -szeszkvihidrát oldhatósága vízben kisebb, mint a trihidráté, ha a hőmérséklet 60 °C fölött van, de 60 °C alatti hőmérsékleten a helyzet éppen a fordítottja. A szeszkvihidrá‘ot mindig kristály formájában választjuk el, 30 míg a kristályosítást olyan körülmények között hajtjuk végre, amelyek mellett az AT-2266-szeszkvihidrát vizoldhatósága kisebb mint a trihidráté, akkor is, ha a vegyület bármelyik formája van jelen oldott állapot- 35 ban. Ezzel szemben, ha a kristályos!tásl olyan körülmények között hajtjuk végre, amelyekben az AT-2266-trihidrál oldhatósága kisebb, mint a szeszkvihidróté, a trihidrát választható el kristály alakban, és a szesz- 40 kvihidrál nem is képződik. A szeszkvihidrát fizikai tulajdonságait az anhidráttal és a trihidráttal összehasonlítva az alábbi táblázatban ismertetjük. Szeszkvihidrát AT-2266 Anhidrát Trihidrát Olvadáspont 220-224 ®C 220-224 »C 220-224 "C Elemanalízis CisHnNiOaF CHsUitNiOsF CisHuNíOjF x 1,5HjO x 3H íO ]R spektrum (KBr pasz-2. 3. 4. tillában) ábrán látható Termikus analízis* 5. 6. 7. ábrán látható Röntgendiff rakc.ió 1. 2. 3. táblázatban látható 4
