186462. lajstromszámú szabadalom • Eljárás paraterálisan alkalmazható levonantradol és N-metil-levonantradol készítmények előállítására
8 186462 9 gédanyagokat, vagyis a mannitot, a nátrium-citrálot és a nátrium-metabiszulfitot a még hátralevő víz mennyiségének mintegy 20-25%ával együtt. Az oldat pH-ját 10%-os sósavval 5,5-re állítjuk be, és hozzáadjuk a víz hát- 5 ralevő részét. A kapott készítményt szűréssel sterilizáljuk, és nitrogénatomoszférában leforrasztott sárga ampullákban félretesszük. Az ampullás készítményt 37 °C-on, illetve 50 °C-on tároljuk. 4 hét elteltével semmilyen 10 aktivitás-csökkenést nem tapasztaltunk. A minták aktivitását HPLC módszerrel határoztuk meg Cromegabond C-8 kolonna (oktil-triklór-szilánnal szililezett szilícium-dioxíd, forgalomba hozza az E. S. Industries, 8 15 South Maple Avenue, Marlton, N.J. 08053 USA) segítségével. Az oszlop belső átmérője 4,6 mm, hossza 30 cm. A mobilfázis 60% acelonitrilt és 40% 0,05 mólos, 6,3 pH-jú foszfátpuffért tartalmazó elegy. Az áramlási sebes- 20 ség 2 ml/perc. A detektáláshoz 210 nm hullámhosszú UV fényt használtunk. 2. példa Vizes micelláris oldatot készítünk levonantradolból az 1. példa szerinti módon, azzal az eltéréssel, hogy mannit helyett nátriumkloridot használunk. A kompozíció összetétele a következő: súly/térf.% Levonantradol HC1 0.2% Polysorbate 80 USP 2.0% Nátrium-klorid 0.6% Nátrium-eitrát 0.25% Nátrium-melabiszulfit HOl pH 5,18-ig 0.1% Víz q.s Megvizsgáltuk e készítmény stabilitásét oly módon, hogy a nitrogén atmoszférában lezárt ampullákban 9 hétig tároltuk a kompo- 45 zíciót 5 ®C-on, 20 °C-on, 37 ®C-on, illetve 50 °C-on, majd megvizsgáltuk a kompozíciók aktivitását. Azt tapasztaltuk, hogy a készítmény a tárolás hőmérséklete szerint az előbbi sorrendben 102%, 102%, 100%, illetve 98% 50 aktivitását mutatott az eredetihez képest. Hasonló stabilitású készítményt kapunk, ha megismételjük a fenti eljárást, azzal a különbséggel, hogy a Polysorbale 80 helyett Polysorbate 60-at, Polysorbate 20-at és Polysorbate 65-öt használunk. 3. példa Micelláris oldatot készítünk levonantradolból az 1. példában ismertetett módon. A kompozíció összetétele a következő: Levonantradol HC1 0.1% Polysorbate 80 USP 2.0% Mannit 2.5% Nátrium-citrát 0.25% Nátrium-melabiszulfit HC1 pH 5,2-ig 0.1% Víz q.s. A leforrasztott sárga ampullákban 5 ®C-on, 20 ®C-on, illetve 50 ®C-on tárolt készítményt 16 hét elteltével megvizsgáltuk. Aktivitása az előbbi sorrendben 101%, 100%, illetve 93% volt. 4. példa A harmadik példa szerinti kompozícióhoz 30 20 térfogat% etanolt adunk, és -40 °C-on liofilizáljuk. A kapott liofilizált készítményt I. típusú leforrasztott sárga ampullában (nitrogén atmoszféra) tároljuk 5 °C-on szobahőmérsékleten (mintegy 20 °C-on), 37 °C-on, il- 35 letve 50 °C-on. A kompozíciók aktivitását 8 heti, illetve 14 heti tárolás után vizsgáltuk. A 8 hetes tárolás után az 5 °C-on, a 20 ®C-cn, 37 °C-on, illetve 50 ®C~on tárolt készítmény aktivitását az előbbi sorrendben 102%- 40 -nak, 99%-nak, illetve 101%-nak találtuk. A 14 hétig 5 ®C-on, 20 ®C-on, illetve 37 ®C-on tárolt kompozíciók aktivitását az előbbi sorrendben 100%-nak, 102%-nak, illetve 99%-nak találtuk. A kompozíciókat víz hozzáadásával könynyen helyreállíthajtuk. 5. példa Az 1. példában ismertetett módon az alábbi összetételű kompozíciókat készítjük el: súly/térf.% A B C D E Levonantradol HC1 0.025 0.1 0.15 0.3 0.5 Polysorbate 80 USP 0.5 1.0 2.0 3.0 5.0 Mannit 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 Nátrium-eitrát Nát rium-mrdnbiazulfil 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 HC1 pH 5,22-ig 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 víz q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. 6
