186462. lajstromszámú szabadalom • Eljárás paraterálisan alkalmazható levonantradol és N-metil-levonantradol készítmények előállítására
6 186462 7 járással előállított készítmények alkalmazása esetén a napi dózis általában 0,01-50 mg', előnyösen 0,01-20 mg. Ha minden szempontból kielégítő kompozíciót kívánunk készíteni, akkor még egyéb gyógyszerkészítési segédanyagokat is adunk a kompozíció alkotórészeihez, így antioxidánsokat vagy stabilizálószereket, pufferanyagokat, vivőanyagokai a megfelelő pH érték biztosításához szükséges savakat vagy bázisokat, parenlorális beadásra, így például intramuszkuláris beadásra szánt kompozíciók készítése esetén pedig az izotóniát biztosító anyagokat adunk a készítményhez. Ilyen segédanyagokként természetesen csak gyógyászati szempontból elfogadható vegyületeket használhatunk. A találmány szerinti kompozíciók elkészítéséhez számos antioxidánst használhatunk. Például használhatunk kéntartalmú antioxidánsokat, így tioglicerint, a kénessav semleges vagy savanyú sóit és azok aldehidaddíciós termékeit, így például alkáli fém-biszulfitokat, metabiszulfitokat és hidroszulfitokat. Előnyösen nálrium-metabiszulfitot és nátrium-biszulfitot használunk antioxidánsként. Az antioxidánsokat 0,1-2 súly/térf.% mennyiségben használjuk. A találmány szerinti vizes micelláris oldatok pH-.jál a stabilitás miatt kívánatos 4-8 közötti értéken tartani. Az oldat pH értékét 4-7 közé, előnyösen 5-6 közé állítjuk be. A pH beállításához és tartásához nem-toxikus puffereket használunk. Pufferként előnyösen nátrium-citrátot, nátrium-acelátot, vagy nátrium-dihidrogén-foszfátot használunk. Előnyösen nátrium-citrátot használunk puffer hatású vegyülelként, mert az tapasztalatunk szerint valamivel nagyobb stabilitást biztosít, mint a nátriuin-acetát, vagy a nátrium-dihidrogén-foszfát, bár ez utóbbi vegyületek is teljesen megfelelnek a célnak. A puffer hatású vogyületel természetesen a kívánt pH tartásához szükséges mennyiségben használjuk. A gyakorlatban mintegy 0,5-5 súly/térf.% nátrium-citrát elegendőnek bizonyult. Ha inás puffert használunk, annak mennyisége természetesen eltérhet ettől a mennyiségtől. A kompozíció elkészítéséhez használt pH tartományban (4-8 pH értéken) a levonantradol és nz N-metil-levonantradol legnagyobb részt szabad bázis alakjában van jelen. Különösen érvényes ez az előnyös pH tartományra, az 5-6 pH értékre. Adott esetben előnyös lehet kelátképző anyagokat, így eliléndiamin-tetraecetsavat (EDTA) használni a szennyezésként esetleg jelenlevő több értékű fém-ionok inaktiválására. Az EDTA mintegy 0,2 súly/térf.% koncentrációban adott esetben igen hasznos lehet. Ha a vizes micelláris oldatokat izotóniás oldat alakjában kell elkészítenünk, akkor a kompozícióhoz mannitot, nátrium-kloridot vagy egy nátrium-, kálium- és kalciumkloridból készített keveréket adunk. A fent ismertetett vizes micelláris készítményekből liofilizált kompozíciót készíthetünk, ha e készítményeket liofilizáljuk. A vizes micelláris készítményeket liofilizálás előtt természetesen nem kell végső térfogatra hígítani, hanem liofilizálhaljuk őket, amint az összes alkotórész az oldatba jutott, függetlenül attól, hogy mekkora annak koncentrációja. A liofilizált készítményeket könnyen helyreállíthatjuk a kívánt mennyiségű víz hozzáadásával. A liofilizált készítményeket nitrogénatmoszférában jól lezárt sárga ampullákban tároljuk. A kompozíció fagyasztva szárítását megkönnyíthetjük, ha ahhoz egy vízzel elegyedő oldószert, így például 1-4 szénatoinos alkoholt, dioxánt vagy tetrahidropiránt, előnyösen metanolt adunk a liofilizálás előtt. Az oldószer meggátolja a hatóanyag kicsapódását. A hozzáadott oldószer (elanol) térfogata nem kritikus. Célszerűen annyi etanolt használunk, amennyi a hatóanyagnak a liofilizálás közben való kicsapódását megakadályozza. Olyan nagy mennyiségű oldószert természetesen nem használhatunk, amennyi már megakadályozza a keverék kifagyását. Azt tapasztaltuk, hogy az elanol 10-30 lcrf.% mennyiségben elegendő. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. A példákban megadott %-értékek súl y/térf .%-ok. 1. példa Ebben a példában egy olyan micelláris oldat készítését mutatjuk be, amely ml-enkénl 2 mg lcvonnnlradolt tartalmaz, amely megfelelő a levonantradol intramuszkuláris beadása szempontjából. A kompozíció összetétele az alábbi: súly/térf.% Levonantradol HC1 0.2% Polysorbale 80 USP 2.0% Mannit 3.5% Nátrium-citrát 0.25% Nátrium-metabiszulfit 0.1% Tisztított, gázmentcsitelt 100% víz q.s ad pH 5.2 A kompozíció elkészítéséhez szükséges víz mennyiségének 60%-ában (melyből az oldott levegőt eltávolílottuk) szobahőmérsékleten feloldjuk a Polysorbale 80 USP-t. Ezután hozzáadjuk a levonantradol hidrokloridot, és addig keverjük, míg az oldódás befejeződik. Ezután hozzáadjuk a gyógyszerkészítési se-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
