186462. lajstromszámú szabadalom • Eljárás paraterálisan alkalmazható levonantradol és N-metil-levonantradol készítmények előállítására
4 186462 5 poli(oxi-etilén)-(50)-sztearátot, melyeket az előbb említett Atlas Chemical Industries cég hoz forgalomba. Megemlítjük továbbá a poli(oxi-etilén)-alkohol-élereket, így a poli(oxietilén)-(23)-laurilétort, a poli(oxi-etilén)-(10)cetilétert, a poli(oxi-etilén)-(20)-sztearinét.ert és poli(oxi-etilén)-(20)-oleinétert (kereskedelmi nevük Brij 35, Brij 56, Brij 78, illetve Brij 98), melyeket az ICI United States Inc. (Wilmington Delaware 19 897) amerikai cég hoz forgalomba. A megfelelő nem-ionos amfifilt elsősorban a szerint választjuk meg, hogy milyen annak a hidrofil-lipofil egyenBÚlyszáma (HLB). A találmány szerinti eljárás szempontjából különösen jól használhatók a 11-18 közötti HLB értékű amfifilek. Különösen előnyösnek találtuk a 13-17 közötti HLB értékű amfifileket, mert ezek a hatóanyag szélesebb koncentráció intervallumában használhatók, mint az ennél kisebb vagy nagyobb HLB számú amfifilek. Az imént említett HLB intervallummal rendelkező amfifileket természetesen oly módon is elkészíthetjük, hogy egy nagy HLB értékű amfifilt összekeverünk egy kiB HLB értékű amfifillel. Egyszerűbb és ezért ajánlatosabb azonban egyetlen amfifilt használni a találmány szerinti eljáráshoz. Az amfifil koncentrációját az szabja meg, hogy milyen amfifilt választottunk és milyen hatóanyagot használunk. Ezt a koncentrációt kísérletileg könnyen meghatározhatjuk. Az amfifil koncentrációjának természetesen nagyobbnak kell lennie a kritikus micella- koncentrációnál (eme). Mint ismeretes, a nem-ionos amfifilek eme értéke a HLB értékkel együtt nő, és egyes amfifilekné) növekszik, másoknál csökken a hőmérséklet függvényében. A találmány szerinti eljárással készített kompozíciókba tehát legalább annyi amfifilt kell bejuttatni, hogy a kompozícióban az annak felhasználásáig számításba vehető hőmérséklet tartomány eme értékét meghaladó mennyiségű amfifil legyen jelen. Mivel a levonantradol és az N-metil-levonanlradol vízben való oldhatósága a hőmérséklet csökkenésével egyre kisebb lesz, a kompozíció hatóanyag koncentrációja nem lehet nagyobb, mint a kompozíció tárolása és felhasználása során előforduló legkisebb hőmérsékletnek megfelelő szolubilitási érték. A vízoldhatóságnak ezt a hőmérséklet-függését azonban kiküszöbölhetjük, ha a eme értéknél nagyobb koncentrációjú ijmfifilt használunk. Ekkor a hatóanyag koncentráció az említett legkisebb hőmérséklethez tartozó szolubilitás értéket meghaladhatja. Amint a most következő 1. táblázatból kitűnik, a hatóanyag, nevezetesen a levonantradol vízoldhatósága Polysorbate 80 USP 5,0 pH-jú, 25 °C hőmérsékletű micelláris oldatában egyre nagyobb lesz, amint az amfifil koncentrációja növekszik, természetesen a eme érték fölött. 1. táblázat Polysorbate 80 USP (súly/térf.%) A levonantradol HC1* oldhatósága (mg/ml) 25 °C, pH 5,0 0.0 _ 0.1 0.0022 0.2 0.067 0.3 0.130 0.4 0.29 0.5 0.43 0.8 0.88 1.0 1.23 1.5 2.04 2.0 2.85 2.5 3.81 3.0 4.44 3.5 5.60 4.0 6.30 4.5 6.99 5.0 7.55 7.0 11.28 * 88,8%-os aktivitásra számítva. Amint a táblázatból látható, a levonantrado) (a hidroklorid) vízoldhatósága szembetűnően növekszik Polysorbate 80 viszonylag kis koncentrációjának jelenlétében. Ezért a levonnntradolból olyan vizes oldatokat készíthetünk, amelyek révén viszonylag kis térfogatban beadhatjuk az analgetikus vagy antiemetikus hatás kifejtéséhez szükséges hatóanyag mennyiséget. Ha egy adott amfifil kritikus micella-koncentrációját (eme értékét) még nem ismerjük, kísérletileg meghatározhatjuk oly módon, hogy vizes oldatának valamely sajátságát, így például ozmózis-nyomását, törésmutaló-indexét, felületi feszültségét, vagy egy vízben nehezen oldható vegyületnek, például levonantradolnak az oldatban való oldhatóságát mérjük, miközben az oldat amfifil-koncenlrációját változtatjuk. Ha a mért sajátságot az amfifil-koncentráció függvényében egy diagramon ábrázoljuk, akkor a eme értékel a görbe meredekségének éles változása jelzi. A találmány szerinti vizes micelláris oldatok révén lehetővé válik, hogy a hatóanyag (a levonantradol vagy az M-irielil-levonantradol) hatásos dózisát a lehető legkisebb oldattérfogattal adjuk be. Gyakorlati szempontból hasznosnak találtuk az olyan készítményeket, amelyek a szabad bázisra számítva 0,01-5,0 mg hatóanyagot tartalmaznak. A készítmények hatóanyag-koncentrációja 0,1-5 mg/ml, előnyösen 0,5-2 mg/ml. A fent ismertetett levonantradol és N-metil-levonantradol készítmények különösen előnyösen használhatók az említett vegyülelek analgetikus és antiemetikus hatást kifejtő dózisnak parenterális beadására. Ilyen célra napi 0,005-100 mg hatóanyagnak megfelelő mennyiségű készítményt adunk be egyetlen vagy több dózisban. A találmány szerinti el5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
