186460. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6alfa-metil-hidrokortizon-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 186460 12 20. példa A 9. példával analóg módon 2,2 g 17- -benzoiloxi-llß,21-dihidroxi-6oc-metil-4- -pregnén-3,20-diont ecetsavanhidriddel reagállatunk és a reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozzuk. A nyers terméket 350 g szillkagélen tisztítjuk, amihez 0%-tól 8%-ig fokozatosan növekvő mennyiségben acetont tartalmazó raetilén-diklorid - aceton-elegyet használunk. Ily módon 1,6 g 21-acetoxi-17- -benzoil-oxi-ll/}-hidroxi-6cc-metil-4-pregnén-3,20-diont állítunk elő, melynek olvadáspontja 210 °C. 21. példa 1,0 g llj5,21-dihidroxi-6oc-metil-17-trimetilacetoxi-4-pregnén-3,20-diont a 9. példában leírt reakciókörülmények között propionsavanhidriddel reagáltatunk, majd az említett példában leirt módon a reakcióelegyet feldolgozzuk és a terméket tisztítjuk. Ily módon 940 mg ll0-hidroxi-6oc-metil-21-propioniloxi-17-trimetilacetoxi-4-pregnén-3,20-diont kapunk. 22. példa A 8. példában leírt reakciókörülmények közölt 500 mg 17-aceloxi-llfl,21-dihidroxi-6«:-metil-4-pregnén-3,20-diont 1,5 ml ecetsavanhidriddel reagáltatunk ób így 480 mg 17,21- -diacetoxi-1 l/i-hidroxi-6«-metil-4-pregnón-3,20-diont állítunk elő. A vegyület olvadáspontja 130-135 °C. 23. példa A 8. példában leírt reakciókörülmények között 500 mg 17-acetoxi-llí,21-dihidroxi-6œmetil-4-pregnén-3,20-diont piridinben 1,5 ml propionsavanhidriddel reagáltatunk és így 490 mg 17-acetoxi-ll0-hidroxi-6oc-metil-21- -propioniloxi-4-pregnén-3,20-diont állítunk elő. A vegyület olvadáspontja 99-103 °C. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű 6o:-me til-hidrokortizon-szérmazókok - ebben a képletben Rí jelentése 2-6 szénatomos alkanoil-csoport vagy benzoilcBoport és Rj jelentése hidrogénatom vagy 2-6 szénatomos alkanoil-csoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely II vagy III általános képletű 6ac-metil-szteroid-származékot, melyekben Rí jelentése a fentiekben megadott, Rs jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport és R« jelentése 1-4 szénatomoB alkilcsoport, az önmagában ismert 110-hidroxilező tulajdonságú Curvularia nemzetséghez tartozó gomba - előnyösen Curvularia lunata NRRL 2380 - tenyészetével 4,0 és 7,0 közötti pH-tartományban fermentálunk; vagy b) valamely IV általános képletű 6oc-metil-hidrokortizon-ortokarbonsav-észtert, ahol Rs és Rt jelentése az a) eljárásnál megadott, hidrolizálunk; vagy c) valamely V általános képletű 6oc-metil-hidrokortizon-21-acilátot, melyben Ri’jelentése 2-6 szénatomos alkanoil-csoport, előnyösen lltium-dimetil-kupráttal a megfelelő 17-aciláttá átrendezünk, és kívánt esetben az a)-c) változattal előállított la általános képletű 6«-metil-hidrokortizon-17-acilátot, ahol Rí jelentése a fentiekben megadott, egy 2-6 szénatomos alkánkarbonsavval vagy annak valamilyen reakcióképes származékával a 21-helyzetben észterezünk; vagy d) az olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rí jelentése a fentiekben megadott és Rs jelentése 2-6 BzénatomoB alkanoil-csoport, valamely V általános képletű 6oc-metil-hidrokortizon-21-acilátot, ahol Ra’jelentése a fentiekben megadott,a 11- helyzetben egy trialkil-szilil-származékkal ólerezünk vagy egy erősen savas jellegű monokarbonsav valamilyen származékával észterezünk, ezt kővetően a vegyületet a 17-helyzetben egy karbonBav-kloriddal vagy egy karbonsavanhidriddel 4-dimetil -amino-piridin jelenlétében acilezzük, majd a 11-helyzetben lévő védőcsoportot lehasítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosltási módja, 17oc-acetoxi-llß,21-dihidroxi-6cc-metil-4-pregnén-3,20-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy 17,21-(l-metoxi-etilidén-dioxi)-6oc-metil-4-pregnén-3,20- -diont Curvularia lunata NRRL 2380 számon nyilvántartott gombatörzzsel fermentálunk. 3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosltási módja ll/},21-dihidroxi-6<£-metil-17cr-propioniloxi-4-pregnén-3,20-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy 17,21 — ( 1 — -eloxi-propilidén-dioxi)-ll/}-hidroxi-6oc-metil-4-pregnén-3,20-diont hidrolizálunk. 4. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosltási módja 17tí-buliriloxi-ll/),21- -dihidroxi-6oc-metil-4-pregnén-3,20-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy 11^-hidroxi-17,21-( l-metoxi-butilidén-dioxi)-6oc-metil-4- -pregnén-3,20-diont hidrolizálunk. 5. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás foganatosltási módja llß,21-dihidroxi-6<£-metil-17oc-valeriloxi-4-pregnén-3,20-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy llfl,17- -dihidroxi-6cc-metil-21-valeriloxi-4-pregnén-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 00 7
