186460. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6alfa-metil-hidrokortizon-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 ]80460 8 roxi-6cc-metil-4-pregnén-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja 176 ®C. 4. példa 9,3 g réz (I)-jodid 186 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához 0 ®C hómérsékleten és argongáz alatt hozzácsepegtelünk 40 ml 5X-os éteres metil-lítiumoldatot. A sárga színű oldatot ezután -30 •Cira lehűtjük és hozzáadunk 7,4 g 11 ©, 17— -dihid roxi-6oc-raetil-2 l-valeriloxi-4-pregnén-3,20-diont 186 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva. Az elegyet még 10 percig -25 °C hőmérsékleten továbbkeverjük, majd vizeB ammónium-klorid-oldatra óntjük. Az elegyet metilén-dikloriddal extraháljuk, majd a szerves fázist moBsuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyers terméket 600 g szilikagélen tisztítjuk, amihez OX-tól 20%-ig fokozatosan növekedő mennyiségben acetont tartalmazó metilén-diklorid - acetonelegyet használunk. Termékül 4,6 g Uß,21-dihidroxi-6ac-metil-17-valeriloxi-4- -pregnén-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja 160 °C. 5. példa 7,7 g llß,17-dihidroxi-21-izobutiriloxi- 6oc-raetil-4-pregnén-3,20-diont a 4. példával analóg módon lítium-dimetil-kupráltal átrendezünk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk és a terméket tisztítjuk. Ily módon 5,8 g 11© ,21-dihidroxi- l7-izobutiriloxi-6a:-metil-4- -pregnén-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja 191 °C. 6. példa A 4. példában leírt reakciókörülmények között 7,3 g 1 lß ,17-dihidroxi-6a:-metil-21- -trimetilacetoxi-4-pregnén-3,20-diont átrendezünk. A reakcióelegy feldolgozása és a nyers termék tisztítása után 1,7 g 11© ,21— dihidroxi-6oc-metil-17-trimelilacetoxi-4- pregnén-3,20-diont kapunk. 7. példa a) 7,0 g llß,17,21-trihidroxi-6cc-metil-pregnén-3,20-diont a 2. példa a) pontjával analóg módon ortobenzoesav-trietil-észterrel átalakítunk 17,21-(l-eloxi-benzilidén-dioxi)- 1 lß-hidroxi-6oc-metil-4-pregn0n-3,20-dionnä. b) A nyers 17,21 —( 1-etoxi-benzilidén-dioxi)-llß-hidroxi-6<x-metil-4-pregn0n-3,20-diont a 2. példa b) pontjában megadott reakciókörülmények között hidrolizál juk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk és a terméket tisztítjuk. Ily módon 4,6 g 17-benzciloxi-llfi,21-dihidroxi-6oc-metil-4-pregnén-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja 214 «C. 8. példa 1,0 g 17-acetoxi-llß ,21-dihidroxi-6oc-metil-4-pregnén-3,20-dion 20 ml piridinnel készült oldatéhoz hozzáadunk 3 ml vajsavanhidridet és az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióoldatot 150 ml hideg 8%-ob kénsavba folyatjuk, majd további 5 órán át keverjük, miközben a kezdetben olajos konzisztenciájú termék átkristélyoBodik. Ezt leszívatjuk, vízzel mossuk és 6 órán át 80 °C hőmérsékleten vákuum-szárítószekrényben szárítjuk. Tisztítás céljából a nyers termékei aceton - diizopropil-éterelegyből átkristályosítjuk. Ily módon 940 mg 17-aceloxi-21-butiriloxi-llßhidroxi-6oc-metil-4-pregnén-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja 98-102 ®C. 9. példa 1,0 g llß,21-dihidroxi-6cc-metil-17-propioniloxi-4-pregnén-3,20-dion 10 ml piridinnel készült oldatát 5 ml propionsavanhidriddel 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet jeges nétrium-klorid-oldatra öntjük, a csapadékot kiszűrjük és a nyers terméket a szokásos feldolgozás után 65 g szilikagélen tisztítjuk. Az utóbbi művelethez OX-tól 15%-ig fokozatosan növekedő mennyiségben acetont tartalmazó metilén-diklorid - acetonelegyet használunk. Ily módon 1,08 g llß-hidroxi-6cc-metil-17,21-dipropioniloxi-4- -pregnén-3,20-diont kapunk, melynek olvadáspontja 210 ®C. 10. példa A 8. példával analóg módon, 1,0 g llß,21dihidroxi-6oc-metil-17-propioniloxi-4- -pregnén-3,20-diont 5 ml vajsavanhidriddel reagáltatunk. A jegeB-vizes - nátrium-kloridos kicsapáB után az elegyet metilén-dikloriddal extraháljuk, majd vízgözdesztillációt végzünk és a terméket a szokásos módon feldolgozzuk. A nyers terméket acelon-hexánelegyből végzett kristályosítással tisztítjuk. A kitermelés 912 mg 21-butiriloxi-llß-hidroxi-6oc-metil-17-propioniloxi-4-pregnén-3,20-dion, melynek olvadáspontja 211 ®C. 11. példa a) 5,0 g 21-acetoxi-llß,17-dihidroxi-6oc-metil-4-pregnén-3,20-dion 25 ml piridinnel készült oldatához -15 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 3 ml trifluor-ecetsnv-anhid-5 10 15 • 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
