186448. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-származékok előállítására
7 186448 8 Shigella-baktériumok, például Shigella dysenleriae, Pseudomonas-bak tóriumok, például Pseudomonas aeruginosa, Aeroinonas-baktériumok, például Aeronionas lique faciens, Spirillac.eae, például Vibrio-baktóriumok, így Vibrio cholerae, Parvobacleriaceae vagy Brucellaceae, így Pas Leu relia-bak tóriumok, Hrucella-baklériumok, így Brucella abortus, Hueinophilus-baktériumok, például Haemophilus influenzae, Bordetella-baklériumok, például Bordetella pertussis, Moraxella-baktériumok, például Moraxella lacuna ta, Bacteroidaceae, így Bacleroides-baktériumok, Fusiforme-buklériumok, így FusobacLerium fusiforme, Sphaerophorus-baktériumok, például Sphaeí'ophorus neerophorus, Bacillaceae, így aerób spóraképzők, például Bacillus anthracis, anaerob spóraképző Chlostridiák, például Ohlostridium perfringens, Spirochaetaceae, így Borrelia-baktériumok, Treponema-bak tóriumok, például Treponema pallidum, Leptospira-bak tóriumok, például Leptospira interrogans. A fenti kórokozók felsorolása csak példaként szolgál és nem tekinthető korlátozónak. A következőkben néhány jellegzetes, különösen jó hatású l általános képletü vogyületet ismertetünk: 7ő-(ü-«:| 3-(4-hidroxi-2-/3’-piridil-metil-amiiio/-5-pirim id inil)-ureido|-p-hidroxi-fenil-acetainido)-3-| ( l-/2'-hidroxi-etil/-tetrazol-5- -il)-tiometil ]-cef-3-ém-4-karbonsav-nátriumsó, 7ß -| D-tc-l 3-(2-/5,-amino-szulfonil-2’-tienil-melil-amino/-4-hidroxi-5-pirimidinil)-ureido |-p-hidroxi-fenil-acet-amidol-3-| i-/2'-hidroxi-etil/-tetrazol-5-il)-tiometil |-oef-3-ém-4-karbonsav-nátriumsó, 7fl-lD-oc-| 3-(2-/5’-amino-szulfonil-2’-tienil-metil-ami-no/-4-hidroxi-ü-pirimidinil)-ureido]-p-hidroxi-fenil-acel-amido)-3-| ( 1-viniltetrazol-5-il)-tiometil |-cef-3-ém-4-karbonsavnátriumsó, 7fl -I lJ,L-cr-| 3-(2-/5’-amino-szulfonil-2’-tieiiil-melil-amiuo/-4-hidroxi-5-pirímidinil)-ureido I-2-lienil-acetil-amido)-3-[ (2*-hidroxi-etil)t.etrazol-5-il)-tiometil J-cef-3-éin-4-karbonsav-nátriumsó, 7fl -{D-tr-í 3-(4-hidroxi-2-/4’-metil-2’-imidazo- Iil-melil-amino/-5-pirimidinil)-ureidol-p-hidroxi-fenil-acetamido)-3-| ( l-/2'-hidroxi-elil/~ -Letrazol-5-il)-tiometil )-cef-3-ém-4-karbonsav-nátriumsó, 7/) -( D-«--| 3-(2-/5’-amino-szulfoni 1-2’-tierii 1- -melil-arnino/-4-hidroxi-5-pirimidinil)-ureido |-p-hidroxi-feriil-acelamidol-3-l ( 1 -/2’-amino-karbonil-otil/-tetrazol-5-il)-tiometill-cef-3- -ém-4-karbonsav-nátriumsó, 7fl-{D-cc-í 3-(2-/2’-furil-metil-amino/-4-hidroxi-5-pirimidinil)-ureido]-p-hidroxi-fenil-&cetamido]-3-[(l-/2’-melü-szulfoml-etil/tetrazol-5-il)-tiometill-cef-3-ém-4-karbonsavnálriunisó. A találmány szerint fl-laktám antibiotikumok hatékonyságát például a következő vizsgálatokkal mutatjuk be. i. ln vitro vizsgálat A vizsgálatokhoz a mikroLiter rendszerben alkalmazott sorozathigitásos módszert használtuk. Az anyagok bakteriosztatikus hatékonyságát folyékony közegben vizsgáltuk. A bakteriosztatikus hatást a következő koncentrációkban vizsgáltuk: 128, 64, 32, 16, 8, 4, 2, 1, 0,5, 0,25, 0,12, 0,06 pg/ml. A következő összetételű táptalajt alkalmaztuk: 10 g pepton, 8 g húskivonat-oxoid, 3 g nátrium-klorid, 2 g szek-nátrium-foszfát keverékét desztillált vízzel 100 ml-re kiegészítettük (pH 7,2-7,4). Az elsődleges tenyészet kora körülbelül 20 óra volt. A csiraszuszpenzió beállítását Kppendorf-féle fotométerrel, (reagensüveg-átmérö 14 mm, szűrő 546 rím) bárium-szulfát összehasonlító szuszpenzió zavarosodása alapján végeztük. A szuszperiziót bárium-szulfát zagyból készítettük, amelyet 3,0 ml 1%-ob bárium-klorid oldatnak 97 ml 1%-os kénsavhoz való hozzáadásával állítottuk elő. A beállítás után a Streptococcus Aronson! 1:15 arányban és a többi mikroorganizmust 1:1500 arányban vizes nátrium-klorid oldattal tovább hígítottuk. 16 mg mindenkori anyagot 10 ml-es inérőloinbikba mértünk, majd oldószerrel jelig felöntöt.tük. A további higitási sort desztillált vízzel vagy a mindenkori oldószerrel állítottuk elő. A inikrotiler lemezek mélyedésébe 0,2 ml tápközeget, 0,01 ml mindenkori hígított anyagot és 1 csepp (0,01 ml) baktérium-szuszpariziót helyeztünk és 18-20 óra hosszal ;j7 »c-on tenyésztettünk. Oldószerrel kontrollt is beállítottunk. A leolvasást makroszkopikusan végeztük és a mindenkori hatáskoncentrációt (a legkisebb, még bak Leriosztutikus hatású koncentrációt) határoztuk meg. A következő mikroorganizmusokkal végeztük a vizsgálatot: Staphylococcus aureus SG 5:1, Exherichin coli ATCC 11 775, Pseudomonas aeruginosa Hamburgensis és Pseudomonas aeruginosa BC 19, Serratia marcescens ATCC 13 880, Klebsiella pneumoniae ATCC lu 031 és BC 6, Proteus mirabilis BC 17, Proteus reltgeri, Enterobacter cloacae ATCC 13 047, E. coli R+TEM (fl-laktamáz hordozó). Az I. táblázatban a találmány szerinti vegyületck következő jellegzetes képviselőinek legkisebb gáLlási koncentrációját (LGK) adjuk meg: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
