186448. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-származékok előállítására

9

18C448

10

A —{ü—oc—( 3-(4-hidroxi-2-/3'-piridil-metil--aiiiirio/-G-piriniidinil)-ureidc> |-p-hidroxi-fenil-acetamido)-3-[ ( l-2’-hidroxi-etil)-tetrazoi-5-il)-Liometil |-cef-3-érn-4-kai— bonsav-nátriumsó, 5

1) 7/)-| ü-rc-13-(2-/5’-aiiiiiio-szulfoiiil-2,-üenil-metil-ainino/-4-hidroxi-5-piriniidinil)-ureido|-p-hidroxi-feriil-ace1.Hiiiido)-3-| (1- -/2’-hidroxi-etil/-telrazol-5-il)-tionietil]eef-.')-ém-4-kar bonsav-riátriumsó, 10

C 7/>-{D-o:-| 3-(2-/5’-amino-szu)fonil-2'-lieniJ-met.il-amino/-4-hidroxi-5-pirimidinil)-ureido)-p-hidroxi-fenil-acetaniido)-3-| ( 1- -/2,-umini>-knrbc>ni]-eLil/-letrazol-5-il)-tiomelil]-cef-3-ém-4-karbonsav-nátrium- 15 só,

0 7a-U)-(f-| 3-(2-/2’-furil-melil-amino/-4--hidroxi-5-pirimidinil)-ureido)-p-hidroxi-fenil-aoelamido|-3-| (l-/2’-metil-szulfonil-etil/-lelrazol-5-il)-liometill-cef-3-ém- 20

4-kar bonsav-nátriumsó.

Összehasonlító anyagként cefuroxim szolgált.

Az akut toxicitást a vegyületek perorális vagy szubkután beadásával patkányokon nő- 25

vekedö adagokkal határoztuk meg.

Az LDso az az adag, amelynek beadására az állatok 50%-a 8 napon belül elpusztul. Az összes vegyület LD50 értéke perorális beadás eseLén 4 g/kg fölött volt, szubkután beadás esetén 2 g/kg fölöLt, azaz a gyakorlati alkalmazás szempontjából nem toxikusak.

A találmány szerinti vegyületek egy részét in vivo egereken mesterséges fertőzés esetén vizsgáltuk. Kórokozó baktériumként E. coli ATCC 11 775 törzset használtunk. A fertőzést intraperitoneális úton 0,2 ml baktérimn-KZUBzperízióval (5% muoinnal) idéztük elő. Ez körülbelül 1,4x10® E. coli/egér menynyiségnek felel meg. Nőstény NMR1 egereket 10-10 állatból álló csoportra osztottunk, két csoportot nem kezeltünk, a többi csoportot a mindenkori cefalosporin különböző adagjával szubkután az KD50 érték (az az adag, amelynél az állatok 50%-a életben marad) meghatározásához kezeltük. A kezelést egy ízben a fertőző injekció beadása után egy órával végeztük. A megfigyelési idő 7 napig tartott. A vizsgálat eredményét a fent felsorolt vegyületekkel a 11. táblázatban ismertetjük.

1. táblázaL

Legkisebb gátlási koncentráció (pg/ml)

Vegyület

Staph, aureus SG 511

E.coli

ATCC

11775

l’seud.

Hbg.

Pseud. BC 19

Serr.

marcesc.

ATCC

13880

Kl.pneum.

ATCC

10031

Kl.pneum. BC 6

Prot, mirab. BC 17

Prot.

retlg.

Ent.

cloac.

ATCC

13047

E.coli

K+

TEM

A

1

0.12

8

4

0.25

0.25

0.5

0.12

0.5

0.5

8

B

1

0.06

4

2

0.25

0.12

0.25

0.12

0.25

0.25

4

c

1

0.12

4

4

0.5

0.25

0.25

0.25

0.5

0.25

4

0

0.5

0.25

8

8

0.5

0.25

0.5

0.25

1

0.5

8

Cefuroxim

1

8

>128

>128

8

2

4

0.5

2

32

4

II. Táblázat

ln vivo hatás egereknél

E.coli fertőzés (szubkután beadás)

Vegyület

EDso (mg/kg)

A

0.9

B

0.4

C

0.7

D

1-2

Cefuroxim

>100

A találmány további tárgya eijárás emberek és állatok fertózéses megbetegedéseinek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.

Az előnyős gyógyszerkészítmények tabletták, drazsék, kapszulák, granulátumok, kúpok, oldatok, szuszpenziók, emulziók, kenőcsök, gélek, krémek, púderek és permetek. Az I általános képletű hatóanyagot vagy hatóanyagok keverékét elônyôsn 5-500 mg/kg testsúly, előnyösen 10-200 mg/kg testsúly adagban 24 óránként adjuk be, adott esetben több egyszeri adagban. Az egyszeri adag körülbelül 1-250 mg/kg testsúly, előnyösen 10- 60 mg/kg testsúly hatóanyagot vagy hatóanyag-keveréket tartalmazhat. Esetleg célszerű az említett adagoktól eltérni a beteg jellegétől és testsúlyától, a megbetegedés jellegétől és súlyosságától, a beadás módjától és a gyógyszerkészítmény formájától, valamint az idöx>ontlól, illetve a beadások közölt eltelt időtől függően. Esetenként elegendő lehet, hogy a fent megadott adagnál kevesebbel alkalmazzunk, más esetekben a megadott hatóanyag mennyiség túlléphető. A mindenkori szükséges kedvező adagolási és a hatóanyagok beadási módját a szakember szakis-6