186448. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-származékok előállítására
186118 G adóit jelentésű, például az -NCO és -NHC0C1 csoportot egyidejűleg képviseli. A roakciót előnyösen víz és vízzel elegyedő szerves oldószer, például keton, így acélon; ciklusos éter, így lelrahidrofurán vagy dioxán; nitril, így acelonitril; formamid, így dimelil-forrnamid; dimetil-szulfoxid vagy alkohol, így izopropanol elegyében vagy hexametapolban végezzük. Különösen előnyös a letrahidrofurán és víz elegye. A reakcióelegyet pH-ját bázis hozzáadásával vagy pufferoldatlal körülbelül 2,0-9,0 pH-értéken, előnyösen 6,5-8,0 pH-értéken tartjuk. c) Olyan 1, illetve I’ általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében D -SHet általános képletű csoport, egy VII általános képletű vcgyülelet - ebben a képletben A és K a fenti jelentésű - egy Vili általános képletű vegyülettel - ebben a képletben Hét a fenti jelentésű és M hidrogénatomot vagy alkálifém- vagy alkáliföldfémalomot jelent - reagállatunk. A VII általános képletű vegyület például 5-vinil-2-merkapto-1, 2, 3, 4-letrazollal oldószerben, például vízben, metanolban, elanolban, acetonban, mctil-elil-kelonban, tetrahidrofuránban, acetonitrilben, etil-acetálban, diinetoxi-etánban, dimetíl-foriiiamidban, dimetilszulfoxidban, kloroformban vagy az oldószerek elegyében reagáltatjuk. Előnyösen erősen poláris oldószert, így vizet használunk. U Lobbi esetben a reakcióoldal pH-értékét előnyösen 2 és 10 között, elsősorban 4 és 8 között tartjuk. A kívánt pH-értéket pufferoldat, például nátrium-foszfát hozzáadásával állíthatjuk be. A reakciókörülmények különösebb megszorítás alá nem esnek. Hendszerint a reakciót 0-tól 100 °C-ig terjedő hőmérsékleten néhány óra alatt hajtjuk végre. Az előző eljárásokkal előállított olyan vegyületekról, amelyekben K’ hidrogénatomtól eltérő csoportot jelent, a védöcsoportot ismert módon való kezeléssel eltávolíthatjuk, így olyan vegyüleleket kapunk, amelyekben E hidrogénatom és ezek a találmány értelmében egészen különlegesen előnyös végtermékek. Például egy olyan vegyületet, amelyben E' difenil-melil-csoporlot jelent, anizollal és trifluor-ecetsavval kezelve az észler-védócsoporlot lehasítjuk vagy szintén ismert módon vizes hidrolízissel távolíthalunk el egy szil il-védőcsoportot. Azokat az 1 általános képletű vegyülcleket, amelyek képletében E nátrium- vagy kálium-kationt képvisel, az olyan megfelelő I általános képletű szabad sav, amelynek képletében E hidrogénatom, megfelelő sóképző ionnal való reagáltalásával állítjuk elő. A fenti átalakításhoz a penicillinek és cefalosporinok kémiájában szokásos nátrium-etil-hexanoáttal való reagáltatás vagy a nálrium-hidrogén-karbonáttal való reagáltatás, majd ezt követő fagyasztva szárítós alkalmas többek közölt. Megfelelő kiindulási vegyületek felhasználása esetén nz 1 általános képletű vegyüleleket racemátként vagy az egyes izomerek alakjában állíthatjuk elő. Ha u végterméket D, L-formábun kapjuk, a tiszta D- L-diaszlereoizomerek nagynyomású préparai! v folyudékkromatografálóssal (HPbC) állíthatók elő. A találmány felöleli a racemátokat és az izomereket is. A IV általános képletű ureidokarbonsavak, a VI általános képletű piriinidinek, valamint a VII általános képletű cefalosporinok az irodalomból ismertek; ezeket a vegyüleleket a 29 24 29G számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozalali irat ismerteti. Megállapítottuk, hogy az I általános képletű vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak és jól elviselhetők. A találmány szerinti hatóanyagokat az ember- és állatgyógyászatban helyi és szervi fertőzések megelőzésére és kezelésére használhatjuk. A találmány szerinti vegyülelekkel megakadályozható, illetve meggyógyítható megbetegedések közül például megemlíthetjük a légzőszervek, a garatüreg és húgyulak betegségeit: a vegyületek elsősorban garatgyulladás, tüdőgyulladás, hashártyagyulladós, vesemedencegyulladás, fülgyulladás, hólyaghurut, szivbelhártyagyulladós, hörghurut, ízületi gyulladás és általános szervi ferlözés ellen hatásos. A vegyüleleket szervetlen vagy szerves anyagok, elsősorban szerves anyagok, például polimerek, kenőanyagok, színezékek, szövetek, bőr, papír cs fa, valamint élelmiszer tartósítására is felhasználhatjuk. Az einliLett felhasználási lehetőségek annak köszönhetők, hogy az 1 általános képletű vegyületek in vitro és in vivo is hatnak a káros mikroorganizmusokra, elsősorban Gram-poziliv és Gram-negalív baktériumokra és baktériumszerű mikroorganizmusokra, és különösen széles hatásspektrumukkal tűnnek ki. A találmány szerinti cefalosporin-származékokkal például helyi és/vagy sziszlémikus betegségek kezelhetők és/vagy megakadályozhatok; ezeket a betegségeket például a következő kórokozók vagy kórokozó együlLesek idézhetik elő: Micrococcaceae, Így Slaphylokokkuszok, l.actobacleriaceae, így Slreptokokkuszok, Neisseriaceae, így Neisseriák, Coryriebactériuceae, így Corynebaktériumok, Knterobacteriaceae, így a kolicsoportba tartozó Escherichia- baktériumok, Klebsiella-baktériumok, például K.pneumoniae, a Proleus-csoporlba tartózó Proloa-baktériumok, így Proteus vulgaris, Salmonella-baktériumok, például S.lhyphimurium, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
