186448. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-származékok előállítására
1 A találmány Lárgya eljárás az X általános képletü új cefém-származékok, illetve lehetséges tautomer jeik, alkáiifémsóik, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az I általános képletben A 4-hidroxi-fenil-, 2- vagy 3-tienilcsoporLot jelent; X) -Sllet általános képtetű csoportot jeleni, amelyben Hét '1-metil-S, 6-dioxo-l, 2, 4- -triazin-3-il- vagy 1-vinil-letrazol-5-il-esoporlot vagy IX általános képletü csoportot képvisel, és ebben a csoportban n értéke 1, 2 vagy 3, és Hi hidroxil-, amino-, dimcül-amino-, acetil--ainino-, amino- karbonil-, amino-karbonil-amino-, amino-szulfonil-, amino- szulfon il-amino-, h id roxi-szulfonil-ami novagy metil-szulfonil-csoportot, valamint karboxil- vagy hidroxi-szulfonil-csopor- Lot jeleni, vagy a -(CXUlnlíj általános képletű i'észcsoport 2-4 szénatomos alkil— csoport; K -NHR2 általános képletű csoport, amelyben K2 szubsztituált vagy szubsztituálatlan 3-piridil-, 2-furil-metii-, 2-lienil-melil-, 2-imidazolil-metil-, 3-piridil-nielilcsoporlot jelent, és ezek a csoportok metil—, hidroxil- vagy amino-szuifonil-csoporttal lehelnek szubsztiluálva, és hl hidrogénatomot vagy alkálifémalomol jelent. A találmány értelmében a kiindulási vegyüielekbon K’ jelű karboxil-védöcsoporlkénl. olyan csoportok jöhetnek számításba, amelyeket a penicillinek és cefalosporinok területén már alkalmaztak, elsősorban észterképző csoportok, amelyek hidrogenolízissel vagy hidrolízissel vagy más enyhe körülmények között végzett kezeléssel eltávolílhatók. A védöesoporLok közül megemlíthetjük például a benzil-, difeiiil-metil-, tritil-, lerc-butil-, 2, 2, 2-triklór-elil- vagy trimetil-szililcsoportot. Könnyen lehasadó védócsoporlok például az alkanoiloxi-alkilcsoporlok, így aceloxi-motil-, propioniloxi-melil-, 2- acetoxi-etil- vagy pivaloiloxi-metil- vagy ftálidilcsoport. Az alkáiifémsó elsősorban nátrium- vagy káliumsó. Az 1 általános képletben a szénatomnál lévő csillag aszimmetria-centrumot, jelöl. Az 1 általános képletű új cefalosporinszárinazékok és a későbbiekben ismertetendő közbülső termékeik a pirimidin-gyűrűre vonatkoztatva két tautomer formában lehetnek. Elsősorban a mindenkori oldószertől és az R szubsztituens jellegétől függ, hogy az 1 és X’ képleLű alakok közül melyik van túlsúlyban. Magától értetődik, hogy az 1 általános képlet mindig magában foglalja' mindkét lautomert. Az l általános képletű vegyöletek a csillaggal jelölt kiralitás-centrum következtében mindkét lehetséges R-és S-konfigurációbun, valamint ezek elegyekénl fordulhatnak elő. Az 1 áilalnos képletü vegyüleleket a következő módszerekkel állítjuk elő. a) Kg y 1X1 általános képletű 7-amino-ocfalosporánsav-száinazékot - ebben a képletben D -SHel általános képletü csoport és E' az K-re fent megadott jelentésű vagy védőcsoport - egy IV általános képletü ureidokarbonsavval - ebben a képletben A és K a fent megadott jelentésű - vagy sójával vagy reakcióképes származékával roagá Halunk. A IV általános képletű ureidokarbonsav reakcióképes származékaként például savanhidridjét, így klórhnngyasavból, például k lórhangyasav-etil- vagy izobutil-észterböl levezethetők, vagy rakcióképos észterét, például p-nitro-fenil-észlerét vagy N-hidroxi-sz\ikciniuiid-észterét, vagy reakcióképes amidját, például N-karbonil-imidazolját, valamint savhalogenidjót, például megfelelő savkloridját vagy savazidjál használhatjuk. Elvileg azonban bármely kapcsolási módszer alkalmazható, amely a xt-laktam-kémiából ismert. Az ureidokarbonsaval, sóját vagy reukcióképes származékát a 7-ainino-cefalosporánsav-származékkal oldószerben -40 °C és +40 °C között adott esetben bázis jelenlétéin n reagáltaljuk. Xla például az ureidoknrb( nsav valamelyik anhidridjét, így klórhangyasav-elil-észlerrel alkotott anhidridjét használjuk, akkor o reakciót hűtés közben, például -10 és +120 "O között oldószerben, például acélosban, lelrahidrofuránban, dimetii -formamid ban, kloroformban, dik lót—metánban, hexametapolban vagy az említett oldószerek «legyében végezzük. Hu például az ur oidokarbonsav N-hid roxi-szűkei nimid-észterét reagáltaljuk a 111 általnos képletű származékkal, akkor a reakciót előnyösen 0- 20 °C között Xiázis, például trietil-amin jel üdéiében oldószerben, így dimelilformomidban, diklór-inetánban, dioxánban vágó' ilyen oldószerek elegyóben hajtjuk végre. A IV általános képletű ureidokarbonsav vagy sója reakcióját a ül általános képletű vegyülellel előnyösen kondenzálószer, például N.N'-dieiklohexil-karbodiimid jelenlétében hajtjuk végre. b) Egy V általános képletü cefalosporánsavat vagy sóját - ebben a képletben A és H a fenti jelentésű - egy VI általános képletü pirimidinszánnazékkal reagáltntjuk - ebben a képletben R u fenti jelentésű és B -NCÜ csoportot vagy az -NHCOOII csoport reakcióképes származékát, így -NHCOC1, -NHOOBr vagy -NH-GOO-CoHí-p-NOj csoport jelent, és az -NHCOCl csoport különösen előnyös. Olyan VI általános képletű piridinszármazékok elegye is használható, amelyben B részben az egyik, részben a másik fent megi 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
