186438. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dimer 1,4-dihidro-piridin-származékok előállítására
3 186138 A találmány tárgya eljárás új, (I) általános kápletű (dimer-l,4-dihidro-piridin)származékok előállítására, amelyben a piridin-csoporlok a 3-as helyzetben vannak egymással összekötve. A találmány szerinti vegyülctek a vérkeringést befolyásoló hatással rendelkeznek, és ezért a gyógyászatban nyernek alkalmazást. Az (I) általános képletben R és R’ jelentése egymástól függetlenül halogénatommal, nitro-, ciano-, vagy trifluor-metilcsoporttal mono- vagy diszubszlituált fenilcsoport, továbbá naftilcsoport, R1 és R1' jelentése egymástól függetlenül adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztiluált 1-5 szénalomos alkilcsoporl, R’, R*’, R4 és R4’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, Y és Y‘ jelentése azonos vagy eltérő (a), (b) képletű csoport, illetve abban az esetben, ha X jelentése -(CH2-CH20)B- képlolű csoport Y vagy Y’ jelentése {d ) képletű csoport is lehet, X jelentése 1-10 szénatomos alkilidéncsoport,- ( cHj-cn-,0 ) n-, - (cn2 ) -o- (ciij )n-,-(cnzV<^) -<CHa)n-*-(Cilj)n-S-(CH2)„-, -(CH2)2-S-S-(CH2)2-,-<CH2)„-NH-CO-NH-(CH2)n- általános képletű csoportok, ahol n értéke 1, 2, 3 vagy 4. Ismeretes, hogy bizonyos 1,4-dihidro-piridin-származékok figyelemre méltó farmakológiái tulajdonsággal rendelkeznek (Bossert és társai; Naturwissenschaften 58, 578 (1971) és 2 117 571 számú NSZK-beli közrebocsátási irat) Az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a) valamely (II) általános képletű 1,4--dihidro-piridin-származékot, ahol R, R1, Rs, R4, Y és X jelentése a fenti, valamely közömbös szerves oldószerben, valamely vízmegkötó szer jelenlétében egy (III) általános képletű dihidro-piridin-3-karbonsav-származékkal - ahol a képletben R’, R1', R4' és Y’ jelentése a fenti, azzal a feltétellel, hogy Y’ jelentése karbonil-csoporttól eltérő kell hogy legyen - ekvivalens mennyiségben, vízlehasudás közben, 0 és 180 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, vagy b) valamely (IV) általános képletű 1,4 — -dihidro-piridin-karbonsaval, ahol a képletben R, R1, R1 és R4 jelentése a fenti, valamely közömbös szerves oldószer jelenlétében és adott eselben egy kondenzálószer jelenlétében valamely (V) általános képletű kétfunkciÓB vegyülettel, ahol X jelentése a fenti, továbbá Z és Z' jelentése azonos vagy eltérő hidroxil-, merkapto-csoport vagy NRS általános képletű csoport, ahol R5 jelentése a fenti, 2:1 mólarányban, 0 és 180 »C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, amikoris olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, ahol Y és Y’ jelentése karbonil-csoporttól eltérő vagy c) valamely (VI) általános képletű iliáén-fl-keto-észtert, ahol R, R1 és R1 jelentébe a fenti, valamely (VII) általános képletű enamino-karbonsav-észterrel, ahol a képletben R4, R4’, Y és Y* jelentése a fenti, valamely közőmbŐR szerves oldószerben, 2:1 mólarányban, 0 és 180 °C hőmérséklet tartományban reagáltatunk. A c) eljárás Bzerint célszerűen szimmetrikus vegyületeket, azaz. olyan vegyületeket állíthatunk elő, ahol Y és Y', továbbá R4 és R4’ jelentése azonos. A c) eljárással az Y helyében karbonil-csopcrlot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő. Az (1) általános képletű vegyületek értékes farmakológiai tulajdonsággal rendelkeznek, vérnyomás csökkentő szerként, vérereket tágító szerként, agyérre, szívkoszorúérre ható szerként nyernek alkalmazást. Kiemeljük a találmány szerinti vegyületek tartós hatását, amely elősegíti, logy a betegek kezelési ideje csökkenthető lágyén; ily módon az új vegyületek a technika állását gazdagítják. A felhasznált kiindulási anyagtól függően az (I) általános képletű vegyületeket az A), B) és C) reakcióvázlat szerint, az a), b) és c) eljárással állíthatjuk elő. A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű 1,4-dihidro-piridin-hidroxi-származékok és a (III) általános képletű dihidro-piridin-3-karbonsav-származékok ismertek, vagy ismert módon állíthatók elő 2 117 571 sz. NSZK-beli közrebocsátási irat. A (IV) általános képletű 1,4-dihidro-piridin-karbonsavak ismertek vagy ismert módon állíthatók elő (11 706 sz. közrebocsátott európai bejelentés). Az (V) általános képletű bifunkcionális vegyületek szintén ismerlek, illetőleg ismert módon állíthatók elő (Beilstein Band 1, 464- 502). A (VI) általános képletű illidén-£-ketoészlorek ismert vegyületek vagy ismert módon állíthatók elő (G. Jones: The ..Knoevenagol-Condensalion”, Org. Reactions XV, 204. /1967/). A kiindulási anyagként alkalmazott (VI l) általános képletű enarnino-karbonsav-észterek ismertek, vagy az irodalomban leirt eljárással állíthatók elő (A. C. Cope:: J. Am. Chem. Soc. 67, 1017 /1945/). Az a) és b) eljáráshoz hígítószerkénl bármely aprolonos, szerves oldószer figyelembe vehető. Fzek között megemlítjük az élereket, mint dioxdn, dietil-éter, letrahidrofurán, glikoldimetil-éler vagy szénhidrogé-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
