186431. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bevont acetilszalicilsav-készítmények előállítására
4 186431 5 A találmány bevonattal el nem látott, vagyis olyan gyógyszerkészítmények bevonási eljárására is vonatkozik, melyeknek nincs összefüggő filmbevonata, és amelyekben az acetilszalicilsav-kristályok vagy a felületen helyezkednek cl, vagy egy porózus matrix pórusain keresztül hozzáférhetők. A legegyszerűbb esetben az acetilszalicilsav-krislályok elég nagy méretűek. 90%uknak 0,1 inm-nél, előnyösen 0,3 mm-nél nagyobbnak kell lennie. A 3 mm-ig terjedő szemcseátmérőjű szemcsés készítmények, mint pl. a szita-, tányér- vagy perforált tárcsa-granulátumok is különösen előnyös kiindulási készítmények a találmány szerinti készítmények előállítására. Tabletták is bevonhatók a találmány szerint. Az említett kiindulási készítmények szokásos segédanyagokat is tartalmazhatnak akár túlnyomó mennyiségben is. Ilyen segédanyagokként említjük például a kötő-, töltő-, oszlató-, csúsztatószereket és cukor kristályokat. Az acetilszalicilsavat tartalmazó gyógyszerkészítmények önmagukban ismert eljárásokkal vonhatók be a vizes hatóanyag-diszperziókkal, mimellett lehetőleg gyors szárításról kell gondoskodnunk. Az örvényágyas eljárás - különösen 3 mm-ig terjedő átmérőjű Bzemcseméretű készítmények esetében - előnyös, de forgódobban is jó bevonatok készíthetők. Ez utóbbi esetben a diszperziót előnyösen porlasztással visszük fel. A legelőnyösebb 1-3 g/perc porlasztási sebesség 1 kg készítményre, és 0,1-1 mVperc levegőmennyiség használata 1 kg készítményre. A szárításhoz használt levegőt előnyösen enyhén felmelegítjük, éspedig örvényágyas eljárás alkalmazásánál 30-50 °C-ra, forgódobos eljárás alkalmazásánál pedig 40- 70 "C-ra. A bevonandó anyag ilyenkor 25-30, ill. 30-40 °C-ra melegszik. A felhordandó bevonóanyag mennyisége attól függ, hogy a bevonat milyen célt szolgál. Szemcsék vagy tabletták szigetelőbevonatára például 0,1 mg/cm1 mennyiség elegendő (tiszta, segédanyagokat nem tartalmazó bevonóanyagra számítva). E bevonatra további, egyéb anyagokból álló bevonatok vihetők fel. Előnyösen a gyomorsavnak ellenálló bevonatokat hordunk fel a bevonattal el nem látott kiindulási részecske 1-20, különösen 2-5 súlyX-a mennyiségében. Nagyobb szemcsék vagy tabletták esetében ez a mennyiség 1-20 mg/cm!, előnyösen 2-6 mg/cm* kell legyen. Ezek az értékek permeábilis, késleltető hatású filmbevonatokra is érvényesek. Az adatok minden esetben a tiszta filmképzőanyag száraz súlyára vonatkoznak. A felhordott diszperzió további segédanyagokat tartalmazhat és ez utóbbiak mennyisége meghaladhatja a bevonószer mennyiségét. Ilyen segédanyagok az emulgeátorok, lágyítók, filmképző segédanyagok, pigmentek, töltőanyagok, csúsztatóvagy elválasztószerek. A vizes bevonószer-diszperzió diszpergált filmképzóanyeg-tarlalma általában 5 és 30 súlyX, előnyösen 10 és 20 súlyX között, nz összes szilárd anyagtartalom - valamennyi segédanyagot beleértve - 15-40 súly% között van. Stabilizálószerként a diszperziók általában vízoldható, toxikológiai szempontból veszélytelen emulgeálószereket, mint nátriumlaurilszulfálot, nátriumsztearilszulfátot, nátrium-cetilszteuril-szulfétot, nagymértékben oxietilezett alkilfenolokal, oxietilezett zsírsavakat vagy polioxictilén-szorbitánmonosztearátot vagy - monooleátot tartalmaznak. A filmkézpő u belé épített poláros csoportok - különösen szulfonsavcsoportok - következtében önemulgeáló jellegű is lehet, ilyen esetben a kismolekulás emulgeálószerek elhagyhatók. Mivel az acelilszalicilsav hidrolízis-érzékenysége növekvő pH-val nő, ezért 7-es pH alatti és különösen 4-es pH alatti diszperziók használata előnyös. A legkisebb a hidrolízisveszély a 2 és 3 pH közötti stabilitási maximumnál. A diszpergált bevonószernek legalább 40 °C felett, és előnyösen már 20 DC-on filmképzőnek kell lennie. A vizes fázis pH értékénél vízben oldhatatlannak kell lennie, legfeljebb duzzadhat. Előnyösek a gyomorsavnak ellenálló és a bélnedvekben oldódó bevonószerek. Ezek olyan bevonószerek, amelyek a polimerizátum súlyára számítva 8-30 súly%, előnyösen legalább 10 súly% karboxilcsoportot tartalmaznak. A jó gyomornedv-ellenálló bevonószerek 10-25 súly%, a késleltető hatású bevonószerek 20 súly%-nál kisebb mennyiségű karboxilcsoporlol tartalmaznak. Alkalmas bevonószer-diszperziókal és előállításukat írja le a 2 135 075 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás. Alkalmas bevonószerek közé tartoznak pl. a scllak, a metilvinilélor és maleinsuvfélészterek, a polivinilacetál és oc-(dialkilamino)ecetsavvinil észterek, az etilén és inaleinsav vagy a vinilacctát és vinilpirrolidon kopolimerei. Előnyös bevonószerek a cellulózészter-, például cellulóz-acetátftalál alapú továbbá az akril- és métákrilmonomerek polimerjein vagy kopolimerjein, mint akrilsav- és metakrilsav- és rövid szénláncú alkilésztereiken alapuló bevonószerek. Az acetilszalieilsav granulátumból vagy kristályokból előállított készítmények közvetlenül előállításuk után többnyire változatlan, némely esetben kis mértékben, 0,05%-ig megemelkedett mennyiségű szabad szalicilsavat tartalmaznak. Víztartalmuk általában kevesebb, mint 0,5 súly%. Egy éves, száraz levegőn végzett tárolás után 0,05/í-nál kisebb, 3 éves tárolás után 0,1%-nál kisebb szalicilsavtartalmat találtunk. Ezek megfelelnek azoknak az értékeknek, amelyeket azonoB tárolási idő után olyan készítményekkel kapunk, amelyeket szerves oldószerben alkalmazott, vízmentes bevonószeroldalokkal állítunk elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
