186429. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta laktám antibiotikum és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
19 186429 20 25 ml metilénkloriddal készített elegyét csepegtetjük. Az odatot éjjel szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot kevés vízben oldjuk, és az oldatot pH 7 értékén leszivaljuk és ecetsav-etilészterrel többszőr mossuk. A vizes oldatot 2 n sósavval pH = 4,5 értékre állítjuk, a kivált terméket leszívatjuk vízzel mossuk és káliumhidroxiddal szárítjuk. A nyers terméket 1 óráig ecetsav-etilészterrel elegyítjük, leszivaljuk, a maradékot 1 óráig keverjük metanollal, ismét leszívatjuk, és a szürletet hidegen szárazra pároljuk. A maradékot káliumhidroxid felett szárítjuk, 0,6 g kívánt terméket kapunk. IR (KBr): 1775, 1735, 1675, 1620 cr'. NMR (CDjOD): á = 7,2 - 7,44 f41 m, 6,78 [1] s, 5,71 [1] d, J = 2,6 Hz, 5,07 [11 d, J= 12 Hz, 5,05 [1] d, J = 6 Hz, 4,82 [11 d, J = 12 Hz, 3,60 r 11 d, J = 18 Hz, 3,38 [1] d, J = 18 Hz, 2,07 [31 s, 3,23 [61 q, J = 7 Hz és 1,32 [91 t, J = 7 Hz, ppm. 19. példa E-7-r2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-furfurilidén)-acetamidol]-3-acetoximetil-3-cefem-4-karbonsav (37) képletű vegyület 2 g 12. példa szerint kapott terméket nitrogén felett előzőleg hűtött lombikban 30 ml abszolút dimetilformamidban oldunk. Az oldatot 1,12 g 1-hidroxi—benztriazollal és 1,7 g N,N'-diciklohexil-karbodiimiddel elegyítjük és 6 óráig szobahőmérsékleten keverjük. A diciklohexil-karbamidot leszívatjuk, majd a szűrlethez 2,2 g 7-aminocefalosporánsav és 3,4 ml trietilamin 20 ml metilénkloriddal készített oldalát csepegtetjük. Az elegyet éjjel keverjük, majd szárazra pároljuk és a maradékot pH = 7 értéken oldjuk. Ecetsavetilészterrel többször extraháljuk, majd a vizeB oldatot 2 n sósavval pH = 2,5 értékre állítjuk és 30 percig keverjük. A terméket leszivaljuk és káliumhidroxid felett szárítjuk. A nyers terméket 1 óráig keverjük ecetsavetilészterrel, leBzívatjuk, majd hideg metanolban feloldjuk. Az oldat szűrésével és bepárlásával a kívánt terméket kapjuk. IR (KBr): 1759, 1612, 1514, 1397, 1249 cm-1 NMR (CDaOD): í = 7,54 [11 s, 7,52 [1] s, 6,60 [1] s, 6,44 121 m, 5,76 [1] d, J = 5 Hz, 5,04 [11 d, J = 5 Jz, 4,98 [1] d, J = 11 Hz, 4,80 [11 d, J = 11 Hz, 3,58 [11 d, J = 17 Hz, 3,30 [1] d, J = 17 Hz, 2,01 [3] ppm. 20. példa E-7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(3-tenilidén)-acetamidol 3-acetoximetil-3-cefem-4-karbonsav nátriumsója (38) képletű vegyület 1,0 g 15. példa szerint kapott terméket a 18. példa szerint reagáltatunk. A pH : 4,5- nél kiváló szabad savat pH : 6,5 értéken 2 n sósavval vízben feloldjuk, majd az oldatot liofilizáljuk. 0,7 g kívánt vegyülelel kapunk. IR (Nujol): 1758, 1605, 1412, 1220 cm-1. NMR (CDsOD): S = 7,76 [1] s, 7,52 [1] d, J : 2 Hz, 7,29 [11 dd, J = 2 Hz, J = 6 Hz, 6,79 [11 d, J = 6 Hz, 5,79 [11 d, J = 5 Hz, 5,08 [I) d, J = 5,00 [1] d, J = 11 Hz, 4,82 [11 d, J : 11 Hz, 3,60 [11 d, J = 18 Hz, 3,32 [1] d, J = 18 Hz, 2,04 [31 s ppm. 21. példa E-7-f 2-(2-aminoliazol-4-il)-2-(4-klórbenzilidén)-acelamidol-3-acetoximetil-3-cefem-4 karbonsav nátriumsója (39) képletű vegyület 2 g 9. példa szerint előállított vegyületet a 19. példa szerint reagáltatunk. A pH = 2,5 értéken leszívatott nyers terméket hideg metanolban oldjuk, az oldatot szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot vízben pH = 6,8 értéken 2 n nátronlúggal feloldjuk. A vizes oldat liofilizálásával 0,9 g kívánt terméket kapunk. IR (Nujol): 1759, 1610, 1515 cm-1. NMR (CDaOD) i: S = 7,67 [1] B, 7,25 [4] m, 6,35 [1] s , 5,82 il] d , J ■ : 5 Hz, 5,10 [11 d, J = 5 Hz, 5,02 [1] d, J = 12 Hz, 4,85 m d, J = 12 Hz, 3,61 rn d, J = 17 Hz, 3,33 ru d, J z 17 Hz, 2,06 [31 s ppm. 22. példa E-7-f 2- (2-aminotiazol-4-il ]2-[ klór benzilidén) acetamido]- penam-3-karbonsav nátrium sója (40) képletű vegyület 2,3 g 9. példa szerinti terméket a 17. példa szerint reagáltatunk, 1 g liofizilált nátriumsót kapunk. IR (Nujol): 1755, 1600 cm'1. NMR (CDsOD): S = 7,71 [11 s, 7,24 [4] m, 6,36 [11 s, 5,59 [21 s, 4,20 [11 s, 1,55 [31 s, 1,54 [31 sppm. 23. példa Z-6-[2-(2-aminoliazol-4-il)-2-(2,6-diklór benzilidén)- acetamidol-penam-3-kar bonsav (41) képletű vegyület 0,9 g 6. példa szerinti terméket 15 ml abszolút dimetilformamidban oldunk. Az oldathoz 0,3 g hidroxibenztriazolt és 0,44 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
