186429. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta laktám antibiotikum és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

21

186429

22

DCC-t adunk és 5 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet leszivatjuk és az anyalúgot 0,4 g 6-amino-penicilánsavval és 0,9 ml trietilamin 25 ml metilénkloriddal készített oldatához CBöpögtetjük. Keverés után szobahőmérsékleten az oldatot éjjel bepároljuk, a maradékot vízzel és ecetsav-etilészlerrel elegyítjük és a pH-t 6,5-re állítjuk. Az oldatot leszivatjuk, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist mégegyszer mossuk ecetsavetilészterrel. Az oldat pH értékét 2,8-ra állítjuk és leszivatjuk. 0,5 g terméket kapunk.

IR (KBr): 1770 (váll), 1728, 1637 cr'.

NMR (CDjOD): i = 7,1 [4] m, 6,74 fi] s, 5,52 [1] d, J = 6 Hz, 5,45 [1] d, J : 6 Hz,4,31 [1] s, 1,49 [3) s, 1,47 [3] s ppm.

24. példa

2-(2,4,6-Trimelil-benzilidén)-3-oxo-4-klór-vajsav-etilészter

(42) képletű vegyület

90 g 2,4,6-Trimetilbenzaldehidet 150 g 4- -klór-acet-ecetésztert, 2,6 ml piperidint és 7 ml jégecetei 60 ml benzolban oldunk és 6 óráig visszafolyató hűtő alatt melegítünk. A lehűtött oldathoz 200 ml ecetsav-etilésztert adunk. Az oldatot telített nátriumhidrogénkarbonát oldallal, vízzel és 1 n citromsav oldattal exlraháljuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket magas vákuumban desztilláljuk, hogy megszabadítsuk a 4-klór-acet-ecetészter feleslegétől. Kieselgel 60 oszlopon (Merck, 70- -230 mesh) kromatografáljuk és így 21 g E-izomer kristályosítható izopropanollal és anyalúgként 3:1 arányú Z:E elegy marad vissza olaj formájában. Össztermelés 39%. E-izomer op.-ja: 85 °C.

IR (Nujol): 1700, 1610, 1310, 1250, 1175,

1135, 1095, 1030, 970 cm’1.

NMR (CDCls): £ = 8,02 fii s, 6,90 Í21 s,

4,37 12] q, J : 7 H, 4,04 f21 s, 2,32 [3] s,

2.20 f6] s, 1,38 Í31 t, J = 7 H ppm.

számított: C 65,2%; H 6,5%; Cl 12,0%;

talált: C 65,1%; H 6,8%; Cl 12,0%.

Z-izomer:

NMR (CDCls): £ - 7,98 fi] s, 6,84 f2] s,

4,56 f21 s, 4,06 [2] q, J = 7 Hz, 2,32 Pl s,

2.20 [6] s, 0,91 [3] t, J : 7 Hz ppm.

25. példa

2-(2-amínotiazol-4-il)-3-(2,4,6-lrimetilfenil)-propénsav-elilészter (Z-izomer)

(43) képletű vegyület

32 g 24. példa szerint előállított Z/E elegy, 9 g nátriumacelát és 8,8 g tiokarbamid 210 ml tetrahidrofuránnal és 90 ml vízzel készített elegyét 48 óráig keverjük szobahőmérsékleten. A tetrahidrofuránt leszivatjuk,

a vizes fázist pH = 8-ra állítjuk és ecelsavetilészterrel háromszor extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, és bepároljuk. Dioxánnal történő kristályosítás után 8,5 g tiszta Z-izomerl kapunk, amely fél mól dioxánt tartalmaz. Op.: 122-124 ®C. Az anyalúgból kromatografálással egy második frakciót kaphatunk.

IR (Nujol): 3600, 3200, 1710, 1640, 1540, 1465, 1285, 1230, 1210, 1140, 1110, 1080,

1040 cm*1.

NMR (DMF): £ = 7,56 fii s, 7,30 |2] s,

6,91 [21 s,

6,30

m s,

3,99 [21

q, J = 7

Hz,

2,23 f3] s,

2,16

f6] s,

0,86 [3]

t, J = 7

Hz

ppm.

1 mól termék + fél mól

dioxánra számítva

számított:

C

63,2%;

H 6,7%;

N 7,8%;

S

8,:

9%;

talált:

c

63,0%;

H 6,8%;

N 7,7%;

S

9,1

0%.

26.példa

2- (2-Aminotiazol-4-il ) -3- ( 2,4,6-trimetilf e-nil ) -propénsav

(Z-izomer)

(44) képletű vegyület

6,1 g 26. példa szerinti terméket 150 ml dioxán és 45 ml 1,5 n nátronlúg elegyében oldunk. Az elegyet éjjel visszafolyató hűlő alatt forraljuk, majd a dioxánt leszivatjuk és 50 ml vízzel hígítjuk, leszivatjuk. A szűrletet híg sósavval pH = 5-re állítjuk és 10 perc múlva ismét leszivatjuk. A maradékot metanolból átkristályositva a kívánt termékei 72%-os termeléssel kapjuk. Op.: 200 °C felelt.

ÍR (KBr):

1675, 1565,

1473,

1393, 1307,

1242, 1199, 1171 cm*1.

NMR (DMF)

: £ - 7,52

(1) s,

7,20 [2]

s,

6,91 [2] s, 6,75

fii s, 2,23

[91 s ppm.

számított:

C 62,5%; H 11,1%;

5,6%;

N 9,7%;

S

talált:

C 62,0%; H 11,2%.

6,0%;

N 9,8%;

S

27. példa

2-(2-Diklórfoszforil-aminotiazol-4-il)-3-2, 4, 6-trimetilfenil)-propénsavklorid

(Z izomer)

(45) képletű vegyület

2 g 26. példa szerinti karbonsavat nitrogén atmoszférában 50 ml diklórmetánban szuszpendálunk. 0 °C-on 3 g foszforpenlakloridot adunk hozzá, majd 4 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Szűrés után a szűrletel bepároljuk és a visszamaradó olajat éterrel kristálysosítjuk. Termelés 1 g; op.: 161- -162 #C (bomlik

IR (Nujol): 1760, 1570, 1360, 1310, 1275, 1235, 1175, 1060, 1010, 910 cm*'.

6

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

12