186429. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta laktám antibiotikum és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
43 186429 44 J = 5 Hz, 5,00 [11 d, J : 12 Hz, 4,81 fil d, J = 12 Hz, 3,61 [1] d, J : 18 Hz, 3,34 [11 d, J = 18 Hz, 2,41 [3] s, 2,03 [31 s ppm. 80. példa 7-[2-(2-Aminotiazol-4-il)-2-(4-hidroxibenzilidén)-acetamido]-3-acetoximetil-3- -cefem-4-karbonsav (97) képletű vegyület 3 g 68. példa szerinti terméket a 29. példában leírt módon reagáltatunk. 4,5 g E/Z-izomerelegyel kapunk. 1 g elegyet 25 ml metilénkloridban szuszpendálunk, 500 mikroliter trietilaminnal elegyítünk és éjjel szobahőmérsékleten keverünk. Az oldatot leszívatjuk, a maradékot 20 ml vízben szuszpendáljuk és a pH-t 2 n sósavval 3-ra állítjuk. A terméket leszívatjuk és szárítjuk. Termelés 0,6 g. IR (Nujol): 1765, 1720, 1650, 1590, 1500, 1225, 1165 cm-1. NMR (DMSO): 5 = 8,56/8,15 [11 d, J : 8 Hz, 7,0 - 7,8 [51 m, 6,72 m J : 7 Hz, 6,40/6,29 [11 s, 5,84 [11 rn, 5,21/5,15 fii d, J = 5 Hz, 5,02 rn d, J = 12 Hz, 4,68 ill d, J = 12 Hz, 3,66 íl] d, J : 17 Hz, 3,49, [11 d, J = 17 Hz, 2,05 [31 s ppm. 81. példa 2-Etilidén-3-oxo-4-klór-vajsav-etilészler (98) képletű vegyület 1 g piperidint 82 g 4-klóracel-ecelsav és 24 g acetaldehid kevert elegyébe csepegtetünk -20 °G-on. Miután az elegyet -10 és - 20 °C hőmérsékleten 7 óra hosszat kevertük, 100 ml etilacetálot adunk hozzá. Az oldatot ezután háromszor extraháljuk 1 n sósavval és vízzel. A szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A visszamaradó olajat magas vákuumban desztilláljuk. Termelés 37 g. Forráspont 0,05 : 110 °C. A kapott termék Z/E izomerelegy. IR (CHCla): 1700, 1620, 1445, 1375, 1260 cm-1. NMR (CDClj): & r 7,30/7,20 [11 q, J = 8 Hz, 4,45/4,43 f21 s, 4,36/4,30 [2] q, J = 7 Hz, 2,10/1,96 [31 d, J = 8 Hz, 1,35/1,30 [3] t, J = 7 Hz ppm. 82. példa l-(2-Aminotiazol-4-il)-l-propén-kar bonsav (99) képletű vegyület 190 g 81. példa szerinti termék 400 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához egymást kóvetőleg 82 g nátriumacetát 150 ml vízzel készített oldatát, majd 76 g tiokarbamidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük, majd a telrahidrofuránt leszívaljuk és a maradékot ecelsavetilészterrel elegyítjük. A víz elválasztása után a szerves fázist még kétszer 1 ml citromsav oldattal és egyszer vízzel extraháljuk, szárítjuk és bepároljuk. A terméket kovasav gél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Futtatószerként metilénkloridot használunk. Termelés 10,3 g. 83. példa l-(2-Aminoliazol-4-il)-l-propén-kar bonsav (100) képletű vegyület A 82. példa szerinti terméket 20 ml metanol és 5 ml 2 n nátronlúg elegyében oldjuk. Az oldatot 6 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük és a 15. példa szerint feldolgozzuk. Termelés 2,2 g. E-izomer: NMR (DMSO): & - 7,04 [2] s kiszélesedett, 6.89 [1] q, J = 7 Hz, 6,48 [11 s, 1,88 [6] d, J = 7 Jz ppm. Z-izomer: NMR (DMSO): & = 6,54 [11 q, J = 7 Hz, 6,48 [1] s, 1,81 [6] d, J = 7 Hz ppm. 84. példa 7-[l-(2-Aminotiazol-4-il)-l-propén-kar-bamido]-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav (101) képletű vegyület Z-izomer: 1 g 83. példa szerinti Z-izomert a 19. példában leírt módon reagáltatunk és 0,6 g terméket kapunk. Adatok: NMR (DMSO): á = 9,39 [11 d, J = 7 Hz, 7,10 [2] s széles, 6,33 [11 q, J = 7 Hz, 6,24 [11 s, 5,82 [11 dd, J = 4 Hz, J = 7 Hz, 5,20 [1] d, J = 4 H, 5,01 fl] d, J = 13 H, 4,71 [1] d, J = 13 Hz,5,66 [1] d, J = 18 Hz, 3,52 [11 d, 3 - 18 Hz, 2,06 [3) b, 1,84 [61 d, J = 7 Hz ppm. E-izomer: 1 g 83. példa szerinti E-izomert a 19. példában leírt módon reagáltatunk és 0,6 g terméket kapunk. NMR (DMSO): í = 9,20 fl) d, J = 9 Hz, 7.90 [2] s, igen széles, 6,87 [11 q, J : 7 Hz, 6,64 [11 s, 5,81 [11 dd, J = 9 Hz, J = 5 Hz, 5,15 [11 d, J = 5 Hz, 5,02 [1] d, J = 13 Hz, 4,67 [1] d, J = 13 Hz, 3,65 [11 d, J = 18 Hz, 3,50 [ 11 d, J = 18 Hz, 2,03 [31 s, 1,90 [61 d, J = 7 Hz ppm. Ugyanúgy, mint a 84. példa termékéi, állítjuk elő a következő vegyülelet: 7-[l-(2-Aminotiazol-4-il)-l-bulénkarbamidol-3-acetoximetil-3-cefem-4-kar bonsav, Z-izomer: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 23
