186429. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta laktám antibiotikum és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 186429 4 A találmány tárgya eljárás új 0-laktámvegyületek, valamint az azokat tartalmazó antibakleriális gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti vegyületeket adott eBetben nővekedéBt elŐBegíló gyógyászati készítményekben, és az állatok takarmányértékesítését fokozó készítményekben, valamint antioxidánsok előállítására is fel lehet használni. Ismeretesek ö-laktámvegyületek, amelyek szubsztiluált akrilamido-oldalláncot hordoznak. (gy például a 633 397 számú belga és a 3 622 569 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban A szerkezeti elemet tartalmazó penicillin-származékok vannak leírva, ahol a képletben Ar jelentése szubsztituált fenilgyűrű vagy heterociklus és R1 és R3 szubsztituáll vagy szubsztituálatlan alkilcsoporlot vagy cikloalkilcsoportot jelenthet. A 4 014 869 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban B általános képletű cefalosporin-vegyületeket ismertetnek, amely vegyületben Z konfigurációja akrilamidooldalláncot tartalmaznak, amely a 2- vagy 3- helyzelben többek között aromás, illetve heterociklusos csoportokat hordoz. A találmány szerint (I) általános képletű j-laktám-vegyületeket vagy sóikat állítjuk elö, ahol A jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben trilfuormetil-, hidroxilcsoporltal vagy 1-3 halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilgyűrű, naftil-, metil-izoxazolil csoport vagy metoxi- iminoalkil-, furilvagy tienilcsoport és ahol Y jelentése (1) képletű vagy (2) képletűcsoport szabad sav formájában, ahol X jelentése kénatom és T jelentése ácetoxi (1-4 szénatomos alkil) vagy metil-telrazolil— tiometil csoport, Z jelentése hidrogénatom. A jelentése előnyösen (3) általános képletű fenilcsoport, ahol R1, R* és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatomot, halogénatomot, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoportot, hidroxil-, trifluormetíl-csoportot jelenthetnek. Az (I) általános képletű vegyületekben minden szerkezeti formához egy E- és egy Z-konfigurációjú vegyület tartozik a J. Amer. Chem. Soc. 90, 509 (1968) irodalmi helyen leírt E/Z-nomeklatura szerint. A találmány szerint előállított vegyületek közül előnyösek a Z-konfigurációjú vegyületek. Az (I) általános képletű vegyületek előfordulhatnak szabad savak, észterek, belső sók vagy nemtoxikus farmakológiailag elfogadható savanyú karbonsavsók, mint például nátrium-, kálium-, magnézium-, ammónium-, kalcium- és aluminiumsók és nem-toxikus szubsztituált ammóniumsók, mint például di- és tri- rövidszénláncú alkilaminokkal, prokainnal, dibenzilaminnal, N,N’-dibenziletíléndiaminnal, N-benzil-fi-feniletilaminnal, N-meti 1 — és N-etilmorfolinnal, 1-efenaminnal, dehidroabietilaminnal, N.N’-bisz-dehidroabieliletiléndiaminnal, N-rövidszénláncú alkil-piperidinnel és más olyan aminokkal képzett sók, amelyek a penicillinekkel vagy cefalosporinokkal képezett sók előállításához használatosak. Előnyösek a Z-konfigurációjú olyan vegyületek, ahol a képletben Z jelentése hidrogénatom, X jelentése kénatom, T jelentése -CHjOCOCHa, vagy (10) képletű csoport, Ó8 A jelentése (3), (13), (14), (15) képletűcsoport, ahol R1, RJ, R3 jelentése a fenti. A Z- és E-formájú azonos szerkezetek rendszerint eltérő hatású anyagok, melyek egymástól elválasztva vagy együtt állíthatók elő. Az '(I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol A jelentése a fenti, és ahol az aminocsoport védve vagy szabad állapotban fordulhat elő, a karboxilcsoport aktiválása után például klórhangyasavelilészterrel vagy -izobutilészterrel vegyes anhidriddé alakítunk majd savhalogeniddé vagy pl. N-hidroxÍ8Zukcinimiddel és diciklohexilkai bodiimiddel aktivált észterré alakítjuk, majd (III) általános képletű vegyüleltel, amely mono- vagy diszililformában vagy lehasítható észter formájában is előfordulhat, és ahol y és Z jelentése a fenti, reagáltaljuk és adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk. A (II) általános képletű vegyületeket - előnyösen a karboxilcsoport foszforoxihalogeniddel vagy foszfopentakloriddal történő aktiválása után vagy (IV) általános képletű alkohollal aktív észtert képezve az aminocsoport előzetes védelme nélkül - a (III) általános képletű vegyüleltel reagáltatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk továbbá az olyan (I) általános képletű vegyületekből is, ahol Y jelentése (1) általános képletű csoport, ahol T jelentése - CHj-OCO-rövidszénláncú alkil-, különösen - CHj-OCOCHa-csoport, nukleofilekkel, például (17) képletű vegyüleltel történő reagállatással. A találmány szerinti eljáráshoz szükséges, és az irodalomban le nem irt (II) általános képletű vegyületeket számos eljárással előállíthatjuk. Legcélszerűbbnek találtuk a három alábbi eljárás alkalmazásét. Az (1) eljárás szerint az első lépésben egy (V) általá• nos képletű vegyületet, ahol A jelentése a fenti és R10 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, előnyösen etil-csoport, állítunk elő úgy, hogy valamely (VI) általános képletű vegyüleletahol R10 jelentése a fenti - (VII) általános képletű karbonil vegyüleltel - ahol A jelentése a fenti - kondenzállatunk. Erre a rcak-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
