186429. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta laktám antibiotikum és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 186429 6 cióra az irodalomban számos eljárást ismertetnek. Legelőnyösebbnek azonban a J. Amer. Chem. Soc. 66, 1933 <1944) irodalmi helyen egy példában szemléltetett eljárás mutatkozott, melyben katalizátorrendszerként piperidint és jégecetet használnak és ezt a szintézist számos (V) általános képletü vegyület előállításához alkalmazhatjuk. Különböző oldószerekben különböző feltételek mellett mehet végbe a reakció. (Pl. benzol vízelválasztó visszafolyatóhűtő vagy dimetilformamid szárítószer, pl. molekulaszita/50° alkalmazásával.) Ha az (V) általános képletül vegyűletet tiokarbamiddal reagáltatjuk poláris oldószerben, pl. acetonitrilben, előnyösen hidroxilcsoportot tartalmazó oldószerben, pl. metanolban vagy elanolban vagy oldószerelegy pl. etanol és víz vagy tetrahidrofurán és víz elegyében 0 és 100 °C, előnyösen 20-25 °C közötti hőmérsékleten, adott esetben puffer pl. nálriumacetát hozzáadásával, akkor (VIII) általános képletü vegyűletet kapunk szabad bázis formájában, ahol a képletben A és R10 jelentése a fenti. A (VIII) általános képletü vegyűletet szabad bázis formájában kapjuk, de hidroklorid formájában is izolálhatjuk. Lúgos elszappanosítással, pl. 2 n nátriumhidroxiddal, metanolban, etanolban vagy díoxánban, mint oldószerben 0 °C és a visszafolyatási hőmérséklet közötti hőmérsékleten (II) általános képletü karbonsavat kapunk. A (2) eljárás szerint a (VIII) általános képletü vegyűletet az (1) eljárásváltozathoz hasonlóan, csak sorrendben eltérő lépésekkel állíthatjuk elő. Az acetecetészter és a (VII) általános képletü vegyület (X) képletü kondenzációs terméke brómmal reagáltatva a (X) képletü vegyület (XI) képletü 1-4 dibromidját adja (lásd 1. reakcióvázlat, ahol A jelentése a fenti). A reakció előnyösen úgy. megy végbe, hogy -10 - 0 "C-on, apoláros oldószerben pl. metilénkloridban, kloroformban vagy toluolban dolgozunk. A (XI) általános képletü vegyűletet tiokarbamiddal reagáltathatjuk a már említett feltételek mellett egyidejű ciklizálás és hidrogénbromid eliminálás közben és így (VIII) általános képletü vegyületet kapunk. A (3) eljárás szerint a (XII) általános képletü vegyületeket, ahol R10 jelentése a fenti és Ru jelentése amino-védőcsoport, pl. formil- vagy terc-butoxikarbonil-csoport, (XIII) általános képletü foszfonáttal, ahol A és R10 jelentése a fenti, reagsltathatunk és a (XIII) általános képletü vegyületnek bázissal, pl. nátriumhidriddel, lítiumdiizopropilamiddal, liliumhidriddel,butillitiummal vagy kálium-terc-butanoláttal szerves oldószerben, pl. tetrahidrofuránban történő prolonmente- . sítése után (XIV) általános képletü vegyületet kapunk. A (XIV) általános képletü vegyületet lúgos elszappanosítással (XV) általános képletü karbonsavvá alakíthatjuk, melyet a (II) általános képletü vegyületeknél említett módon aktiválhatunk és (III) általános képletü vegyülettel reagéltathatunk, ezáltal a védőcsoportok lehasadnak és (I) általános képletü vegyűletet kapunk. Az A szubsztituenst továbbá a fent leírt szintézis közbenső lépéseiben variálhatjuk a fentiekben megadott definíciónak megfelelően. Ha a végtermékeket az E- és Z-izomerek elegye formájában kapjuk, akkor az izomereket a szintézis bármelyik közbenső lépésnél (V, VIII vagy II általános képletü vegyületek előállítása során) a szokásos elválasztási módszerekkel, pl. deBZtillálással, kristályosítással, kromatografálással vagy az izomerek egyikének a következő szintézis-lépés termékévé történő szelektív kémiai átalakításéval választhatjuk külön. Számos esetben lehetséges az átizomerizálás, azaz az egyik izomer másikká alakítása savval vagy bázissal történő kezeléssel, poláros szerves vagy vizes szerves oldószerben vagy vizes oldatban, pl. sósav etanolos oldatában vagy híg nétronlúgban. A találmány szerinti előállított vegyületek széles antíbakteriális spektrumban hatnak Gram-pozitív és Gram-negallv csirák ellen, különösen enterobakteriaceae baktériumok ellen, különösen azok ellen, amelyek fi-laktamázképzók. ,A vegyületek fokozzák a növekedést és ' az állatok takarmányfelhasználását javítják, alkalmazhatók továbbá antioxidánsként. A találmány szerint előállított vegyületek toxicitésa igen alacsony és emellett erős, széles spektrumú anlimikrobiális hatást mutatnak. Ezek a tulajdonságok lehetővé teszik a vegyületek alkalmazását kemoterápiás hatóanyagként valamint szervetlen és szerves anyagok, különösen szerves anyagok, pl. polimerek, kenőanyagok, színezékek, szálak, bőr, papír, fa, élelmiszerek és víz konzerválószerekénl. A találmány szerint előállított vegyületek a mikroorganizmusok széles spektruma ellen hatnak. Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumok és baktériumhoz hasonló mikroorganizmusok ellen alkalmazhatók, tehát segítségükkel megakadályozhatjuk az ezen kórokozók által előidézett betegségeket, illetve ezen betegségeket gyógyíthatjuk. A vegyületek különösen hatásosuk baktériumok és baklériumszerü mikroorganizmusok ellen. Különösen jól alkalmazhatók a humán- és állatgyógyászatban, a baktériumok és baklériumszerü mikroorganizmusok által előidézett lokális és szisztémás fertőzések megelőzésére és kemoterápiájára. Lokális és/vagy szisztematikus betegségeket kezelhetünk és/vagy akadályozhatunk meg, melyeket pl. az alábbi kórokozók vagy ezek keveréke okoz: Micrococcaceae, pl. Staphylococcusok, pl. Staphylococcus aureus, Staph, epidermidis, Staph. aerogenes és Gaffkya tetragena (Staph. = Staphylococcus); 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 G5 4
