186417. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergolinszármazékok előállítására
3 186417 4 A találmány tárgya eljárás új ergolinszármazékok, valamint ezeket tartalmazó gyógyszer készítmények előállítására. A találmány Bzorint az 1 általános kêpletû vegyületokeL és savaddíciós sóikat állítjuk elő. Ebben a képletben Rí egyenes szén láncú 2 vagy 3 szónatomos alkilcsoportot, Rí hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoporlot R.i 1-3 szénatomos alkilcsoportot és R« hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent. A szakirodalomból, például a 605 938 számú svájci szabadalmi leírásból prolaktin kiválasztást gátló ób dopaminerg tulajdonságú ergolin-vogyületek széles köre ismert, felölelve olyan I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R« hidrogénatom. Ebben a leírásban megemlítik, hogy az ergolinváz a 6-helyzetben előnyösen metilcsoportot, vagy oc-helyzetben elágazó alkilcsoportot, így izopropilcsoportot hordoz. A példákban csak 6-melil-ergolinokat ismertetnek. A 2 656 344 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratban a fonti tulajdonságú ergolin-származékok további széles csoportját ismertetik, és ez magában foglal olyan I általános képletű vegyíileLeket, amelyek képletében Rj etilcsoportot és R« metilcsoportot jelent. Megadják, hogy a 6-helyzetü előnyös szubsztituens a metilcsoport, és az összes példa 6- metil-ergolinokra vonatkozik. Azonban a szakirodalomban még egyetlen egy I általános képletű vegyülel előállítását sem valószínűsítették. Az Rí helyettesítő előnyösen n-propilcsoporlot képvisel. Rs és Rs előnyösen azonos és inetil- vagy elilcsoportot jelent. A találmány szerint az I általános képletű vegyületeket és sóikat úgy állíLjuk elő, hogy egy 11 általános képletű vegyületeL - ebben a képletben Rí a fenti jelentésű, Rs hidrogénatomot vagy egyenes széniáricú 2 vagy 3 szénatomos alkilcsoportot jelent - egy III általános képletű vegyületLel - ebben a képletben Rs a fenti jelentésű és Re hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, továbbá a fenti két képletben X és Y egyike -SO2Z általános képletű csoport, amelyben Z lehasitható csoport, és a másik hidrogénatom - kondenzálunk. A kondenzálást előnyösen úgy végezzük, bogy a [1 általános képleLü vegyületet - X hidrogérmLoin - a TV általános képletű vogyülot.lol - Ks, Rr. és Z a fenti jelentésű - reagál la tjük. A reagáltatásL önmagában ismert módon hajthatjuk végre. A IV általános képletű sav reakcióképes funkciós származékaként előnyösen kloridjál vagy bromidját alkalmazzuk. Alkalmas oldószer például a klórozott, alifás szénhidrogén, így melilénklorid vagy kloroform, továbbá ciklusos vagy nyíltláncú éter, így dioxán. A reakció hőmérséklete -10 és 80 °C között változhat. A I] és/vagy 111 általános képletű vegyületet valamilyen, védeti formában is használhatjuk. így például egy nitrogénalomot aminő- védőcsoporttal védhetünk és a védőcsoporlol a kondenzáció után lehasilhaljuk. Ha Rs és/vagy R« hidrogénatomot jeleni, akkor a kondenzációs terméket természetesen még alkilezni kell. Az olyan I általános képletű vegyületeket, amelyek képleteiében Rs és/vagy Rí hidrogénatomot jelent, szintén olyan 1 általános képleLü vegyülelekké alkilezhcljük, amelyek képletében Rs és/vagy Rí alkilcsoport. Az alkilo7.ést önmagában ismert módon hajthatjuk végre. Az alkilezőszer jellege és mennyisége és/vagy a reakciókörülmények természetesen attól függően változhatnak, hogy az 1- vagy 6-helyzetben kívánunk alkilezni vagy a szulfamoil-nitrogénatomon mono- vagy dialkileződés is kívánatos. Az 1- vagy 6-helyzetű alkilezést például a megfelelő, az 1-, illetve 6-helyzetben szubsztituálatlan vegyületeknek CH3-Z1, illetve R1-Z1 általános képletű vegyülelekkel - ezekben a képletekben Rí 0 fenti jelentésű és Zi reakcióképes észter savmaradókát, előnyösen halogénatomot vagy szerves szulfonsavcsoportol, így toziloxi-csoporlot jelent - való reagállalásával végezzük. A műveletet előnyösen iners szerves oldószerben körülbelül 10 és 100 °0 között bázis jelenlétében végezzük. A 6-helyzetü alkilezést reduktívan, például katalitikus hidrogénezéssel enyhe reakciókörülmények között is végrehajthatjuk. A szulfainoil-nitrogénatom alkilezését az aminoalkilezésre szokásos módszerekkel végezhetjük. Eközben természetesen arra kell ügyelni, hogy hu a kiindulási anyagban Ki vagy Rí hidrogénatomot jeleni, az nlkilezési reakcióban elsődlegesen a megfelelő nilrogénatoin alkileződjön. A műveletet előnyösen alkilhalogeriiddel acetonban vagy dimelilformamidban vagy hidrogónhalogeniddel bázis jelenlétében végezzük. Ha n szulfamoil-nitrogénalomon mononlkilezéul - és adott esetben 1- vagy 6-heIyzelű alkilezést - kívánunk végezni, akkor az alkilhalogenidel célszerűen legfeljebb egyenérléknyi mennyiségben alkalmazzuk, llu a szulfainoilnitrogénatomot dialkilezni kívánjuk, akkor az alkilhalogenidel célszerűen feleslegben használjuk. A kapott 1 általános képletű vegyiddel a roakcióolegyből ismert módon olkülönílheljük és tisztíthatjuk. Az 1 általános képletű vegyülelek szabad bázisaiból ismert módon savaddíciós sók állíthatók elő és fordítva. A sóképzéshez alkalmas sav például a sósav, kénsav, rnaloiriHav, fumársav és borkősav. Azok az 11 általános képletű vegyülelek, amelyek képletében X -SO2'/ általános képletű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
